危重病医学进展与展望
出处：按学科分类—医药、卫生 山东科学技术出版社《新编全科医生手册》第821页（5159字）
近年来，代表危重病医学进展和未来发展趋势的研究领域日趋活跃，主要反映在对危重病病理过程的深入理解和早期干预、监测技术的不断创新、靶药理学与营养学的介入，以及运用特殊的评分方法进一步完善对病情严重程度及预后的评估等许多方面。本节将有侧重地加以介绍。
1．多器官功能障碍综合征(MODS)的现代认识：MODS作为ICU中的主要死亡原因，已成为当今备受关注的医学研究热点。现已对其发生机制达成基本共识，即MODS主要是由于感染、损伤、缺血等原发因素作用于机体，引起“失控的全身性炎症反应”的结果。炎症反应的不断自我加强过程并非发生于每一个遭受原发打击的病人，临床反应的个体差异性取决于自身的基因转录与调控是否异常。若机体受到感染时，单核－巨噬细胞系统活化，则可产生和释放过量的多种炎性因子(inflammatory factors)，这些致炎因子的作用相互叠加可形成失控的炎症连锁反应，即全身性炎症反应综合征(systemic inflam-mation response syndrome，SIRS)；与此同时，机体为控制炎症而产生和释放的抗致炎因子亦从适量变为过度，即形成代偿性抗炎症反应综合征(compensatory anti-inflammatory response syn-drome，CARS)。SIRS的不断增强可引起内皮细胞损伤、微循环破坏以及细胞内氧利用障碍等，而CARS的过度增强则可抑制单核－巨噬细胞功能，使机体免疫力降低甚至衰竭。两者相互作用的增强加剧了机体损伤并最终导致MODS。
SIRS和CARS概念的提出进一步深化和完善了人们对MODS的理解，即MODS既包括某些器官功能的完全衰竭，也包括炎症反应基础上出现两个或两个以上器官功能不断减退的动态性和可逆性变化。这一认识上的转变，不仅反映了人们更加注重从病程发展的总体上而不是仅仅从器官衰竭之终点上看待MODS，而且在这一理论指导下的治疗也变得比过去更为积极主动，如针对性的介质疗法已成为探索治疗MODS的新途径。
最近，代表MODS研究进展的领域仍在拓宽且更趋深入。现已揭示：①肠屏障功能障碍(bowel barrier dysfunction)在MODS发生中的“起源”作用，不仅加深了人们对感染、感染中毒症和SIRS之间关系的理解，而且认识到了肠屏障功能状态与细菌和内毒素易位，巨噬细胞、库普弗(Kupffer)细胞功能与起始免疫，失控的炎症反应与远隔器官损伤之间的重要联系；②应激状态下机体分泌的多种应激激素和炎性介质诱导的急性相关蛋白生成，可引起代谢增强而加重蛋白质、热量营养不良，并促进MODS发生；③脏器血管内皮细胞、器官实质细胞以及胸腺、淋巴细胞的凋亡增加在MODS发生发展中具有重要作用，这一发现不仅深化了对MODS的认识，且对今后防治MODS提供了新的线索；④血管内皮细胞损伤导致微循环血流分布不良和炎性介质直接调节细胞内氧利用机制(包括线粒体功能)，可能是造成SIRS基础上常常发展为MODS乃至死亡的重要因素。
对MODS的研究过程和认识，只是危重病医学领域中富有代表性的进展之一。随着基础研究向纵深发展，危重病医学将面临更多具有挑战性的问题。仅就MODS而言，迄今仍有许多不解之谜，如损伤信号的转导过程、炎症反应效果的个体差异本质等等，这些都有待于今后从分子水平加以充分揭示。
2．药物治疗进展与前景：近年来，对危重病病理过程的深入理解有力促进了药物治疗学研究的广泛开展和不断深入，例如，基于对“失控的炎症反应”的认识，从调节炎症反应入手，产生了阻断其病理机制的药物；认识到缺氧在细胞损伤中的重要病理作用后，逐渐发展了多种药物保护或增加组织供氧，如通过影响氧化血红蛋白的解离或增加细胞对氧的作用；认识到特异性的通道、受体和信号途径在组织缺氧时将被激活，进一步发展相应的拮抗剂或激动剂将是有益的选择。此外，为了防止细胞内钙离子浓度过高和产生过量氧或氮的化合物，发展了一些保护细胞膜、蛋白质和线粒体的治疗方法；为了优化微血管血流和组织灌注，减轻组织损伤，发展了一些作用于内皮细胞以改善血管张力、微循环及血液流变性的药物。
然而，危重病治疗学领域的种种努力仍多属探索，一些曾经令人振奋的进展迄今尚未取得实质性重大突破。试以“调节炎症反应”这一研究热点为例阐述如下：
自从认识到炎症反应的不断自我加强与病情进行性加重的关系后，经不懈努力，产生了一系列阻断其病理机制的药物，这些药物的作用靶点主要是内毒素和炎性介质。
(1)抗内毒素治疗方面：已试用单克隆抗体制剂E5和HA1A。E5是作用于革兰阴性菌脂多糖类脂A的鼠IgM抗体，人体可耐受；HA－1A是一种内毒素核心糖脂的人单克隆抗体，可用于革兰阴性菌感染。近年来又发现血清中脂多糖结合蛋白(lipopolysaccharide binding protein，LBP)可与CD14受体结合，刺激单核细胞产生细胞因子，从而增敏内毒素的细胞应答反应，并由此发展了相应的抗体制剂。此外，还发现了对内毒素的脂多糖成分具有高度亲和力的杀菌－通透性增强蛋白(bactericide／permeability-increasing protein，BPl)，可抑制内毒素介导的中性粒细胞和单核细胞激活，对休克时细菌易位(bacteria translocation)及内源性毒素血症有治疗作用，亦可抑制G－菌并最终致其溶解。
(2)抗炎性介质治疗方面：以抗细胞因子(cytokine)的研究与应用较为活跃，目的在于减少细胞因子的合成与释放或削弱其作用。已试用于临床的药物主要有3类：①影响细胞因子合成与释放的药物，包括提高细胞内cAMP浓度的药物和糖皮质激素，前者可减少细胞因子的合成及释放，后者则可抑制肿瘤坏死因子(tumor necrosis factor，TNF)的基因转录和mRNA表达；②阻止细胞因子生物效应的抑制物，如可溶性细胞因子受体、抗细胞因子抗体或细胞因子受体拮抗剂等；③影响信息转录机制的受体拮抗剂，如IL－1受体拮抗剂、血小板活化因子(PAF)受体拮抗剂等。
但时至今日，针对内毒素和炎性介质的治疗效果仍不能被临床肯定。如在脓毒性休克时，TNF－α和IL－1被认为是最重要的炎性介质，但无论抗TNF单克隆抗体还是IL－1受体拮抗剂，都不能在临床上发挥治疗作用，这意味着可能存在其他更重要的介质。最近发现的MIF(mac-rophage inhibiging faceor)和TLR(Tolllike receptor)已日趋受到关注。MIF系巨噬细胞抑制因子，缺乏MIF的小鼠可不受内毒素血症的侵害。现已证实，在脓毒血症和脓毒性休克病人血中存在高浓度的MIF，表明该因子可能起了重要作用。目前正在证实MIF单克隆抗体对脓毒性休克的治疗效果。TLR(钟样受体)系脂多糖受体，可引起巨噬细胞释放细胞素，激活T、B细胞，上调免疫应答。TLR4受刺激时可引起核调因子(NF－kB)的激活，进而造成TNF－α、IL－1、粘附分子等下游细胞因子基因转录得以启动，并参与了脓毒性休克的形成与发展。进一步的治疗研究进展可能体现在“分离信号转导通路”(separate signal transduction pathways)，即反向调节炎症，而IL－10和TGF－β可能首先受到关注。
综上所述，仅从抗感染治疗的曲折即不难看出，人类在征服危重病的历程中还有很长的路要走。因此更加强调药物联合应用在危重病预防和治疗中的作用，仍将是今后很长一段时期内的基本防治策略。
3．支持与监测技术的创新及发展趋势：在器官功能障碍的支持性治疗中，呼吸支持是最常遇到的难题之一，而且通气设备也变得越来越复杂。鉴于各种技术相互组合的目的是为了减少医源性损伤并帮助患者耐受或脱离呼吸机，因此，今后非侵入性通气将受到特殊重视，并逐渐替代气管内插管。最近发展了由计算机控制的通气，可随肺顺应性及血气分析结果不断调整呼吸机。此外，为了改善气体交换或减少肺损伤，近年来也做了相当大的努力，包括吸入一氧化氮和人工表面活性物质，但只有短期效果。目前提出减轻肺纤维化的新观点，将特殊的抑制剂(如凝血酶抑制剂)缓慢灌入肺组织。同时，有关液体通气的试验正在进行，初步结果证实能改善预后。
营养支持在ICU中也日益受到重视。随着对临床营养学的逐步认识，促进了重症监护治疗中生态免疫营养(ecoimmune nutrition)概念的逐渐完善和肠内营养支持的重新强调。最近的试验研究显示，包括谷氨酰胺、不饱和脂肪酸和精氨酸在内的营养治疗具有免疫调节作用。“免疫增强”饮食现已用于重症监护病人及手术、烧伤及骨髓移植病人。营养学在重症监护方面的另一尝试为通过细菌前体物质保护胃肠黏膜，效果正在进一步证实中。
危重病人的治疗常需监测的指导。科技进步使监测技术不断改进，已发展到利用先进的非侵入性监测设备持续监测循环、呼吸功能，且监测技术仍在继续创新，如通过便携式设备或动脉插管持续监测动脉血血气指标及pH值；通过食管内探头、体表电极或动脉插管监测心排出量；通过鼻胃管持续监测胃黏膜pH作为反映组织灌注的指标，利用代谢监测系统直接测定能量消耗以准确供能等。进一步的研究试图在细胞水平获取衡量局部组织或器官灌注及代谢功能的指标，例如，利用近红外光对皮肤及骨骼的相对易透性和对铜原子在细胞色素A1、A3上的氧化还原作用势能的决定性，研究细胞内氧化过程，提供经皮的组织氧饱和度(tissue oxygen satura-tion)监测。在成功用于监测新生儿、低温心肺转流患者及脑损伤患者脑组织的氧合的基础上，目前正试验将近红外波谱探头与鼻胃管结合起来，测定胃黏液中的氧饱和度以评价复苏效果。亦有人利用动脉血和PO2电极(光纤氧探头)之间的氧张力梯度监测组织氧分压，以反映循环代偿，或利用磷酸磁共振波谱测量31p获得ATP、PCr和无机磷(Pi)的相对浓度，以此分析细胞能量贮存及缺氧纠正与否。对于一些目前尚不清楚其意义的血浆炎性介质(如IL－6、降钙素原)浓度的升高，也已发展了床旁监测设备，显示了监测技术发展的超前性。相信随着计算机技术的发展和医学技术的进步，将会使监测技术以难以想象的更新速度向着更加科学和实用的方向发展。
4．早期干预和未来预防：今后，势必越来越重视对危重病的早期预防，而不是出现器官功能衰竭后才采取支持性治疗。预防的重点是具有潜在危险的病人，早期发现其生理紊乱并及时纠正，以防止出现严重的并发症。如许多高危患者对手术应激不能产生适当的血流动力学反应，目前认为可能与事先未发现的低血容量和器官灌注不足有关，若术前对器官血供予以加强和保护(通过监测心排出量调节补液及给药)，则可优化术中循环功能并减少术后并发症。
免疫与遗传治疗在未来预防中可能起重要作用。遗传因素可能决定了不同个体对炎症反应的效果，如TNFβ2等位基因为纯合子的脓毒血症患者，其血浆TNF－α的浓度、器官衰竭的评分和病死率均明显高于杂合子患者。获得性、内源性免疫程度也很重要，如患者体内内毒素效价水平高时，内脏手术的预后较好。这类认识将增加事先评估的可行性，使择期手术更具实际意义，同时也将有助于导向开发研制有针对性的相应药物。
未来预防的概念还将体现在病房管理中。已知从普通病房转入ICU的病人病死率明显高于直接收治的病人，这可能与发现问题较晚和未给予最佳治疗有关。因此，致力于改善普通病房的护理情况以尽早发现需转入ICU的问题，或建立“高依赖性病房”将成为未来的进展方向之一。