甲基强的松龙(Methylprednisolone，MP)
出处：按学科分类—医药、卫生 中山大学出版社《脊髓损伤》第257页（5516字）
急性脊髓损伤因导致永久性残疾而引起人们重视。在美国，每年因创伤发生急性脊髓损伤者有8千至1万例，最常见的原因是车祸、坠落伤和火器伤。由于损伤后神经功能恢复上的问题，人们对急性脊髓伤一直抱悲观的态度。然而近年来通过对急性脊髓伤后药物治疗的临床观察及实验研究，使人们看到了新的希望，特别是甲基强的松龙在临床应用的结果，极大地改变了人们的这种悲观态度。
甲基强的松龙是一种合成的糖皮质类固醇，其作用是增强抗炎反应的活性，迄今仍是早期治疗SCI最广泛应用的药物。已有许多实验及临床的研究证实了它的疗效。NASCIS(National Acute Spinal Cord Iniury Study，全美急性脊髓损伤研究)Ⅱ、Ⅲ研究证实，大剂量甲基强的松龙冲击疗法伤后8h内应用能明显促进脊髓功能恢复。认为除一般抗炎作用外其治疗机制主要包括：①抑制氧自由基反应和脂质过氧化，稳定细胞生物膜；②抑制脂质水解和花生四烯酸的释放；③扩张小动脉，促进PGI2合成，以对抗TXA2诱发的缺血；④阻止钙离子向细胞内转移；⑤维持损伤脊髓的有氧能量代谢；⑥提高神经元应激性和突触传导性。在NASCIS临床试验中，所有接受MP治疗的疗程均为24小时，甲基强的松龙的第一次剂量即冲击剂量30mg／kg，通过外周静脉推注入患者体内，在15分钟内完成，间隔45分钟后及其后的23小时内，予以维持剂量的甲基强的松龙5．4mg／(kg·h)，结果并没有发现MP增加了并发症的危险，惟一的发现是伤口感染率从3%升至接近7%，尽管没有统计学上的意义，但是因为抗菌素的使用，3%～4%的上升率仍是一个危险信号。没有证据表明大剂量MP的治疗要超过24小时。
一、甲基强的松龙的主要药理特点
甲基强的松龙是一种人工合成的糖皮质激素，具有典型的糖皮质激素作用如抗炎症作用、抑制免疫反应等。和糖皮质激素的代表氢化可的松相比，其抗炎效能是氢化可的松的4倍，却只有80%的盐皮质激素作用。在血浆中的半衰期是2．5小时。
二、甲基强的松龙的临床应用
为了明确甲基强的松龙的临床效用，美国组织了两次全国性的急性脊髓损伤研究，在第二次全美急性脊髓损伤研究(NASCIS，Ⅱ)中，对162名病人行脊髓损伤后早期的甲基强的松龙治疗，并和安慰剂组的病人做了神经功能恢复的统计学比较。在这次临床研究中，设在全美各地的医疗中心接到急性脊髓损伤的病人后，明确诊断及确定其适宜此次试验后，根据其体表面积确定甲基强的松龙的剂量。此次试验的病人均在伤后14小时内接受治疗，甲基强的松龙的第一次剂量即冲击剂量30mg／kg，通过外周静脉推注入患者体内，在15分钟内完成，间隔45分钟后及其后的23小时内，予以维持剂量的甲基强的松龙5．4mg／(kg·h)。同时，和甲基强的松龙在外观上完全一样的安慰剂以同样的方式输入另组病人。对两组病人均在伤后6周、半年和1年做神经功能恢复情况的调查。以上所有研究过程包括药物的准备和使用，神经功能的检查，统计学处理均以双盲的形式进行。对神经功能恢复的评价，以运动功能、针刺感觉、触觉为检验标准。损伤后经治疗的病人在3个不同时段的神经功能评价均证实，在伤后8小时内按严格的甲基强的松龙治疗方案进行治疗的患者，神经功能包括运动、针刺感觉和触觉功能均明显好于安慰剂组，经统计学处理证实差别有显着性意义。甲基强的松龙在急性脊髓损伤中的作用明确无疑。
三、甲基强的松龙临床应用特点
甲基强的松龙是糖皮质激素的一种。糖皮质激素的经典作用都是通过激素和核受体结合后改变了蛋白质的合成而起作用的。如糖皮质激素的抗炎症作用就是因其和受体结合后促使抗炎蛋白的释放而起作用。然而甲基强的松龙在脊髓损伤中的治疗和传统的糖皮质激素的使用有许多不同：首先是剂量远大于传统剂量；其次，动物实验表明，甲基强的松龙对脊髓伤治疗的剂量——反应曲线是狭窄的，在大剂量时作用是双向的；再次，甲基强的松龙在临床使用疗程仅为24小时，这个时间比典型的糖皮质激素的抗炎时间为短；最后，如果在伤后8小时后才开始治疗，甲基强的松龙不仅无效而且是有害的。Hall和Braughler认为，大剂量的甲基强的松龙的作用独立于糖皮质激素受体效应。该剂量和抑制脂质过氧化物(Lipidperoxidation，LP)的剂量接近，从而提出甲基强的松龙在脊髓损伤中的神经保持作用是因其抗氧化作用而非激素作用。
(1)超大剂量的作用：糖皮质激素用于抗炎的剂量比用于内分泌的大，临床常用每天100mg至125mg用于急性炎症情况。Demopoulos等提出大剂量的甲基强的松龙能清除自由基，美国第一次全国脊髓损伤研究中(NASCIS，I)对比了每天100mg和每天1．0g的MP对脊髓损伤的疗效，发现两组疗效无明显差异。以后的实验研究表明，神经保持作用需要更大剂量的MP。Hall和Brughler系统地研究了MP在猫急性脊髓损伤后的剂量－反应曲线后发现，30mg／kg的冲击量能最大限度地减少组织损害和促进神经功能的恢复。这些剂量已远远超过糖皮质激素受体饱和所需的剂量。MP在脊髓损伤治疗的剂量－反应曲线是钟型的，高峰效应范围是30～60mg／kg，低剂量没有疗效，更高的剂量则不仅无效而且可能是有害的。Hall和Brughler在研究猫急性脊髓伤后乳酸和丙酮酸的代谢发现，单次30mg／kg的剂量能极大地降低乳酸的聚集和丙酮酸的丢失，但15mg／kg和60mg／kg都无效。同样，Anderson等发现，30mg／kg能改善猫损伤脊髓的血液循环，而60mg／kg的MP却无效。钟型的剂量反应曲线可能源于MP的不同作用，即保持作用和毒性作用。
(2)治疗时限：NASCIS第一次提出了有力的证据表明MP在脊髓损伤治疗中的时间限制。这次临床试验评价了治疗时限对神经功能康复的影响，发现伤后8小时内和8小时后予以MP治疗的不同结果。8小时后治疗的患者神经功能恢复比安慰剂组更差，8小时仅仅是区分早晚期治疗的比较合适的时间，真正的治疗时限可能短于8小时。治疗时限的决定因素还未完全明确。一般认为伤后继发损伤机制可能在伤后数秒就已发生，自由基在伤后几分钟内即已产生并促使继发产物释放，脊髓伤后钙离子持续数小时受抑制，但最终大量Ca2+回流入损伤细胞内造成继发损伤。MP的治疗可能和阻止Ca2+回流有关，一定程度上解释了MP的相对长的治疗时限。脊髓不完全损伤导致的Ca2+下降时间短，所以对不完全性损伤的治疗时限可能比完全性损伤短。
(3)冲击治疗：在NASCIS临床试验中，所有接受MP治疗的疗程均为24小时，结果并没有发现MP增加了并发症的危险，惟一的发现是伤口感染率从3%升至接近7%，尽管没有统计学上的意义，但是因为抗菌素的使用，3%～4%的上升率仍是一个危险信号。长期的糖皮质激素治疗对神经功能的恢复是不利的。炎症促进神经细胞生长和再生，糖皮质激素抑制了损伤脊髓的再生和生长。许多研究者把NASCIS中MP的无效归因于剂量过低，但10天过长的治疗时间所带来的副作用是不可忽视的原因。没有证据表明大剂量MP的治疗要超过24小时；相反，长期的糖皮质激素的治疗导致免疫抑制，减少了白细胞数，增加了创伤病人感染的发生率。
四、甲基强的松龙的作用机制
脊髓急性损伤后除原发损伤外，还发生了一系列由损伤引发的连锁反应。动物实验表现，脊髓受损后局部发生低灌流而导致组织缺氧乏氧代谢增加。损伤后局部组织的Ca2+浓度特别是神经细胞内的Ca2+浓度开始上升，Ca2+浓度的升高导致Ca2+依赖的磷脂酶激活、磷脂水解、游离脂肪酸释放，花生四烯酸的各种代谢产物血栓素、白三烯等对组织产生继发损伤。同时脊髓损伤后数小时即发生炎症，导致炎症因子释放，内皮细胞受损，血管通透性改变，由于原发损伤的不可逆性，所以对脊髓损伤后的药物治疗关键即在于对继发损伤的阻断。尽管甲基强的松龙已广泛应用于临床，然而确切的治疗机理仍未完全明确，但动物实验研究的结果提出以下种种可能机制：
(1)抗氧化作用：甲基强的松龙的抗氧化作用被认为是其在脊髓损伤中最基本也是最重要的作用。Demopoulos等提出创伤后神经退变的基本分子机制在于氧自由基介导的脂质过氧化物的形成。脊髓损伤后有许多原因导致氧自由基的生成增多，生物膜中的磷脂成分对自由基非常敏感，常被氧化生成脂质过氧化物而导致生物膜稳定性的破坏，神经细胞受损死亡。Hall和Braughler用各种方法检测猫脊髓损伤后脂质过氧化物的指标，发现在损伤后LP明显升高，经单次静脉内给予MP治疗，发现30mg／kg的MP能明显降低LP的量。MP对神经的保护作用同样可由维生素E和U－74006F产生。维生素E是一种非固类醇类脂类抗氧化剂；U－74006F则是一种MP的类似物，缺乏和糖皮质激素结合的能力但却有抑制LP的能力。临床上脊髓损伤后使用MP的量和抑制LP的量相当。这些结果均支持MP对神经的保持作用不是由糖皮质激素受体介导而是因抑制了LP的理论。甲基强的松龙抗氧化抑制LP的形成的作用被认为是其神经保持作用的根本，MP对神经功能恢复的其他促进作用都基于此点。
(2)减少损伤部位脊髓的组织缺失：Anderson等将猫脊髓损伤后，经MP冲击量治疗，并在伤后4周对猫的行走、奔跑、上楼梯等功能的测定，接着将猫杀死后进行损伤脊髓的组织学分析，发现MP治疗的猫不仅功能恢复较好，而且局部损伤脊髓的组织缺失也比对照组少，经统计学分析有明显的统计学上的差别。
(3)改善损伤段脊髓的血流：Young等研究猫脊髓损伤后局部的血流和MP治疗后的血液循环情况，发现在大剂量甲基强的松龙治疗后的脊髓血流明显高于对照组。Braghler和Hall则研究了猫脊髓伤后乳酸和丙酮酸的含量变化及其比值的变化。发现损伤后乳酸升高，丙酮酸的量下降，经单次30mg／kg的MP冲击治疗，乳酸升高和丙酮酸下降的趋势被阻止。说明MP的治疗能改善局部血液供应。
(4)抗炎症作用：脊髓损伤后局部即发生炎症，花生四烯酸及其产物前列腺素、白三烯、血栓素等的释放对局部组织造成继发损伤。MP和糖皮质激素受体结合后促使脂皮素即调脂蛋白(Lipocortin)的释放，调脂蛋白抑制磷脂酶A2的活性，从而减少了花生四烯酸及其产物的生成和释放而减轻组织损害。Anderson等报道，对猫预先给予30mg／kg的MP确能降低脊髓伤后的花生四烯酸的释放及其产物的生成。动物实验发现，大剂量的MP能抑制脊髓损伤区中性粒细胞和巨噬细胞的聚集，而这些细胞被认为是损伤后继发性组织损害的重要原因。所以MP的抗炎效应是不能被忽视的。
(5)免疫抑制作用：甲基强的松龙是一种免疫抑制剂。有关免疫抑制和神经保护之间的关系尚不明确，但已引起人们的注意。同样是免疫抑制剂的环胞酶素A和FK506通过对抗谷氨酸的毒性作用而起神经保护作用，MP是否有同样的神经保护尚不清楚。甲基强的松龙对急性完全或不完全脊髓损伤的治疗作用已明确，并在临床上广泛应用。但其确切的作用机制仍未完全清楚。Hall及其同事认为MP的抗氧化从而抑制LP的生成，保护了生物膜的完整性从而保证了其在损伤后相对较好的能量代谢、血液循环，并保存了脊髓组织的完整性，他们认为MP的抗炎作用也是基于此点。MP的副作用仍是个潜在的危险，尽管统计学上没有发现增加并发症的危险，但切口感染率仍有一定的升高。由于MP的系统效应，所以通常不适用于多发伤患者。随着对脊髓损伤认识的进步，寻找新的具有神经保持作用而又少副反应的药物将会使急性脊髓损伤具有更好的疗效。
五、MP的并发症
大剂量MP可能产生一系列并发症。Matsumotot(2001)等研究了46例非手术伤后8h内分别使用MP(23例)及安慰剂(23例)的颈部脊髓伤患者(男42例，女6例，年龄18～84岁，平均60岁)的并发症情况，结果表明MP组有13名患者(56．5%)，安慰剂组有8名患者(34．8%)分别发生并发症，二组总并发症发生率无统计学意义差别(P=0．139)；但肺部并发症MP组8例(34．89%)，安慰剂组1例(4．34%)，二组有统计学意义差异(P=0．09)，并与年龄相关；胃肠道并发症MP组4例(17．4%)，安慰剂组无，二者也有差异。提示颈脊髓伤MP治疗应注意防止肺、胃肠道的并发症，高龄者更应注意其呼吸系统并发症。