继发性脊髓损伤的治疗
出处：按学科分类—医药、卫生 中山大学出版社《脊髓损伤》第483页（14742字）
继发性脊髓损伤的过程呈渐进性，因此为药物或物理等方法治疗脊髓损伤提供了机会。研究表明，ASCI后继发性损伤所产生的脊髓损害远远超过了原发伤引起的形态学改变，及时有效的治疗可使病变局限，促进神经功能恢复。目前的研究多集中在如何阻止继发性损伤的发生和发展上。由于继发性脊髓损伤是多种机制综合作用的结果，因而针对各种机制均有不同的旨在逆转继发性脊髓损伤过程的治疗方案。有些方案虽尚未应用于临床，但给临床治疗脊髓损伤带来了希望。国际脊髓研究信托基金会(ISRT)已确定，在急性脊髓损伤后用某些方法限制组织发生继发性损伤是脊髓损伤治疗中肯定的、有意义的进展。
脊髓损伤后的组化改变绝大多数急性SCI并非横断性脊髓损伤，而是脊髓组织挫裂伤、出血、水肿及微循环障碍。损伤后局部区域很快产生严重缺血。脊髓灰质开始从有氧代谢变为无氧代谢而导致乳酸堆积。此外，缺血区域的线粒体开始将残存的氧生成各种自由基，最后形成超氧化物及破坏性更强的羟自由基。在乳酸参与下，血红蛋白释放出铁，又进一步加剧了自由基的破坏性。铁的释放及自由基的形成可诱发脂质过氧化物对细胞膜的损伤，这一改变可累及脊髓白质，从而直接损害髓鞘和轴突，同时造成继发性微血管损伤和缺血性损伤。如这一过程未予以阻断，则会有越来越多的神经组织遭到损害，造成永久性神经功能丧失。
对SSCI的治疗首先应针对脊髓局部循环及神经源性休克，对缺血应防止梗塞。
一、类固醇
从20世纪60年代起，皮质类固醇已广泛应用于SCI的治疗中，目的在于减轻外伤后脊髓水肿，但并无明显减轻或促进神经元功能恢复的作用。进入80年代末期，糖皮质类固醇－琥珀酸钠甲基泼尼松龙(methylprednisolone sodium succinate，MP)的出现给SCI的治疗带来令人鼓舞的效果。它从多方面影响SCI后的转归，其中最主要的有：MP与糖皮质激素受体结合，充当第二信使，逆转Ca2+在SCI后的分布不平衡，从而提高Na+－K+－ATP酶活性，抑制脂质过氧化反应，使其免遭自由基的攻击，并降低血管通透性，改善微循环，减轻组织渗出和水肿。MP可迅速、完全地通透细胞膜，大剂量应用可起到有效的保护作用。
长期以来，皮质类固醇被认为是治疗脊髓损伤较有效的药物，其作用是能保护细胞膜的完整，通过脊髓血管受体直接扩张血管，增加微循环灌注脊髓血流，并能抑制交感神经系统，改善神经功能。
(一)大剂量甲基泼尼松龙的应用
正常情况下，生物膜的双层磷脂中镶嵌着胆固醇及蛋白质。磷脂的疏水区为多价不饱和脂肪酸，其共价键最易受自由基侵袭。由于有分子大小合适的糖皮质激素嵌入膜双分子疏水中间的拱道中，与双分子尾部的磷脂牢固结合，在多价不饱和脂肪酸的丙烯双链和自由基之间起着物理性的屏障和加固作用，因此，防止和减轻了自由基引发的脂质过氧化反应，保护了质膜和亚细胞膜的完整性，使毛细血管通透性降低，线粒体和溶酶体等亚细胞结构的功能改善，能量供应恢复，Na+－K+－ATP酶功能恢复，从而减轻水肿。因此，只有大剂量应用糖皮质激素，才能与质膜中双分子尾部磷脂充分结合，起到对抗自由基所导致的脂质过氧化作用，同时应早期给药。
MP通过影响多种继发性损伤的发生机制来阻止继发性损伤的发生和发展。其作用主要有：①抑制炎症反应；②抑制脂质水解和花生甘烷酸的形成，减轻水肿和缺血坏死发生；③抑制血管活性、前列腺素活性，增加脊髓血流量；④抑制氧自由基及脂质过氧化反应，稳定细胞膜和溶酶体膜，减轻外伤后神经细胞变性；⑤阻止钙离子向细胞内转移；⑥增加Na+－K+依赖性ATP酶的活性，增大静息电位和脊髓运动纤维的兴奋性，促进脊髓冲动的产生和传导。
大剂量甲基强的松龙除了通过改善微循环、抑制脂质过氧化、减少细胞钙内流、维持神经元兴奋性等防治继发SCI外，还抑制了脊髓损伤后iNOS表达，从而避免了NO过量产生引起的细胞损伤和凋亡，而cNOS催化产生的NOS仍可发挥神经保护作用。
甲基强地松龙的神经保护药理作用通过动物实验证明，术前给予大剂量抗氧化剂能够抑制创伤后神经功能的损害，同时大剂量皮质类固醇如甲基强地松龙能够有效地抑制脂质过氧化反应。在脊髓挫伤的猫身上，按30mg／kg体重剂量静脉注射甲基强地松龙显示能遏制创伤后脂质过氧化反应。这表明，在临床常规治疗脊髓损伤时，需要比传统给药量更大的剂量方能奏效。大剂量甲基强地松龙对脊髓损伤还具有抑制创伤后神经退行性病变的作用。甲基强地松龙的药理特征包括：①需要静脉大剂量给药；②二相模型剂量－反应曲线；③需要早期治疗(创伤后8小时以内)；④神经保护时间曲线与组织药代学平行；⑤神经保护作用独立于糖皮质激素活性。
从组织学上看，伤后6～8小时内出血限于灰质，尚未坏死，白质水肿；12小时白质出血，灰质开始坏死；24小时白质也坏死。MP治疗作用于继发损伤，主要有阻止脂质过氧化反应、减轻神经细胞的变性、减少脊髓缺血、保护细胞膜、减少细胞内Ca2+蓄积等，从而能保护未被直接创伤的白质组织，免于或减少继发损伤所致的坏死。由于完全脊髓损伤后组织学改变的迅速，伤后8小时之内应用MP，可保护白质；而伤后24小时，白质已坏死，再用MP已无作用了。因此，应用时限是伤后8小时之内。
MP对脊髓断裂者无效，脊髓轻微损伤不需要应用MP，可自行恢复，完全脊髓损伤与严重不全脊髓损伤是MP治疗的对象。美国脊髓损伤学会(ASIA)根据动物实验与临床应用，规定的用量与用法是：于第1小时前15分钟内静脉输入30mg／kg作为冲击量治疗，间隔45分钟即第2小时开始，输注5．4mg／(kg·h)，连续23小时。ASIA已将此治疗方法列为急性脊髓损伤的常规治疗，并认为超过此剂量有害，低于此量治疗作用不足。
Means(1981)在猫脊髓压迫伤中发现给予大剂量MP可改善组织学结构、微循环灌注并减少脂质过氧化。大剂量MP可明显改善受伤脊髓的血流，防止白质SCBF下降，还有助于维持细胞外Ca2+水平及诱发电位，腰骶髓的单突触及多突触反射传递也有改善。
Braughler(1987)应用MP治疗猫脊髓损伤，于伤后30分钟，一次静脉给予30mg／kg，伤后2、6小时再各给予15mg／kg，然后以2．5mg／(kg·h)给予，直至伤后48小时，共给予165mg／kg，其神经功能恢复明显优于安慰剂组。
究竟多大剂量合适，各研究者看法不一。Braughler认为30mg／kg疗效达最高峰，15mg／kg几乎无效果，而60mg／kg则有害。
(二)类固醇替代物
治疗SCI应用MP，其糖类固醇受体介导活性及其剂量有双向性。最近的研究表明MP的主要作用是抗脂质过氧化。新合成的非糖皮质激素药物21－氨基类固醇U－74006F(商品名Tirilazad mesylate)是一种强有力的LPO抑制剂，其抗脂质过氧化作用大大超过了MP；并能清除自由基，且无糖皮质激素的其他副作用。
U－74006F是极强的铁离子依赖的脂质过氧化反应抑制剂，由于其11－β及17－α羟基缺乏，U74006F无糖皮质激素或盐皮质激素等激素活性，对CNS的保护作用并非经糖皮质激素受体介导的。其50%抑制浓度(IC50)为2～25μmol／L，U－74006F及其相关化合物可在体外抑制铁依赖LPO达50%；其强度相当于α－生育酚，并超过铁螯合物－去铁胺(desferrioxamine。U－74006F在体内抑制LPO的作用至少为MP的100倍。U－74006F及21－氨类固醇其他化合物保护细胞膜的机制为：①可 以清除超氧化物基团及脂质过氧化物基团；②部分衍生物可清除细胞膜中的铁螯合物及过氧化氢；③抗脂肪分解和抗氧化性，可改善严重脊髓挫伤后的白质缺血。
1997年美国第3次全国急性脊髓损伤研究(NASCIS－3)结果报告，U－74006F静脉内每6小时使用2．5mg／kg大剂量冲击并维持48小时，其疗效等同于MP，且潜在的副作用较小。并有报道U74006F对急性脊髓损伤恢复期(9天)的神经功能也有恢复作用。
1988年，Anderson对猫上腰段施以180g压迫伤5分钟，伤后30分钟先从静脉给予U－74006F全量，伤后2、6小时又分别给以半量，以后再经静脉持续输注，使动物在48小时内分别接受从0．048mg直到160mg／kg8种不同剂量。然后从1～4周根据动物行走、跑步及爬登梯级的能力计算恢复分数。结果显示，所有动物均能承受各种不同剂量，未引起低血压，亦无感染或死亡。4周后观察发现恢复分数与给予剂量无相关关系，但总的趋势是均有一定疗效。
临床上显示，SCI后单纯大剂量应用MP可以提高运动和感觉功能的恢复，但对完全性损伤，只有量的改变而无质的提高。MP对SCI后脊髓水肿无明显作用。若在应用大剂量MP同时，进行手术减压，对脊髓损伤后的功能恢复远远好于单纯应用MP或单纯减压术。临床实践证实，伤后8小时内应用MP安全、有效，并发症少。
二、兴奋性氨基酸受体拮抗剂
EAAs是参与脑和脊髓继发性损伤的主要毒性物质之一。在CNS缺血性损害的发病机制上，谷氨酸(Glu)及氨基酸受体(NMDA、kainate、quisqualate)在兴奋毒性神经元的死亡上起很大作用。NMDA受体对Glu神经毒性起作用，EAAs通过与其特异性受体结合而启动一系列神经损伤。EAAsR在脊髓组织中主要分布于后角及背侧神经根。其中N－甲基－D－天门冬氨酸受体(NMDAR)与Ca2+通道偶联，与脊髓损伤直接相关。因此，通过拮抗EAAsR可以阻断EAAs的神经毒性作用。目前在防止因各种原因所致神经元损伤上，NMDA抗体已被广泛应用。MK－801是NMDAR的非竞争性拮抗剂，可与离子通道内部环丙哌啶(PCP)受点结合，阻断NMDA受体偶联的Ca2+通道激活，使Ca2+内流减少，拮抗EAAs的作用。
对脊髓损伤应用NMDAR拮抗剂如氯胺酮、苯环己呱啶(phencyclidine)及MK－801鞘内注射能有效地减轻神经功能和组织的损害，拮抗Na+、Ca2+内流，既可减轻神经细胞的损伤，又可争取时间进行其他治疗。
Saganova(1994)在兔腰骶部鞘内插管朝向腰膨大，第1组注入0．3ml生理盐水，第2组注入MK－801150μg并加入0．3ml盐水，结果显示MK－801可以改善脊髓损伤或缺血病变。
NMDAR拮抗剂在实验性脊髓损伤治疗中有显着的效果，能明显减轻组织水肿和损害，促进神经功能的恢复。但一些非竞争性拮抗剂如氯胺酮、MK－801等有较强的副作用，如抑制呼吸、升压反射等，临床应用受到限制。而另一些药物如镁剂、美沙芬等较为安全，可选作临床治疗。近年来对非NMDA受体的研究越来越受到重视，其实验研究多集中于2，3－dihydroxy－6－nitro－7－sulfamoylbenzo(F)－quinoxaline(NBQX)，一种AMPA谷氨酸受体亚型的拮抗剂。Ollesa等报道NBQX不仅可以减少兴奋性氨基酸对神经的损害，而且可以增加残余的白质，包括下传通路神经元的数量，其机制与NBQX可以快速和选择性诱导成纤维生长因子(FGF2)的mRNA水平上调有关。NBQX对神经元的保护作用已被多数学者肯定，认为作用优于MK－801，并极有可能应用于临床。其他的KA和AMPA受体拮抗剂如CNQX、DNQX、HFPA及AMOA等研究得相对较少。
三、钙通道阻滞剂
钙通道拮抗剂对于治疗中枢神经系统缺血损伤具有广泛的生理学效应：①阻止缺血后再灌注；②阻止5－羟色胺、血栓素引起的收缩；③扩张软膜血管；④增加脊髓血流量。这些都被证实对于促进动物脊髓缺血损害的神经功能恢复具有积极作用。代表性药物是尼莫地平(nimodipine)。尼莫地平应用于因蛛网膜下腔出血后血管痉挛所致脑缺血取得良好效果。
尼莫地平属于二氢吡啶类衍生物，其生理作用为：①降低或拮抗花生四烯酸的活性；②减少TXA2的形成；③降低FR及其引发的脂质过氧化；④改善SCBF。但也可干扰细胞的能量代谢，增加组织对缺血损害的易感性，降低平均动脉压。钙通道拮抗剂的降压作用在ASCI后比较明显，因此宜联合应用去甲肾上腺素或阿片类受体拮抗剂如纳洛酮以维持血压在较高水平。
Guha(1985)在正常大鼠静脉输注尼莫地平，最佳剂量为0．05mg／kg，可使血流量增加40%，平均动脉压(MABP)降低25%。较大剂量可引起更明显低血压。大鼠钳夹致SCI，为克服损伤及药物所致低血压，可同时给予全血、血管紧张素或肾上腺素，以使MABP维持在120mmHg，结果发现联合应用尼莫地平及肾上腺素治疗效果最好，可增加SCBF达60%，且肾上腺素应先给予。单独应用肾上腺素则不能增加SCBF，两者联合应用并不明显增加伤区髓内出血。另有研究发现给予尼莫地平1．5μg／kg，同时给予升压剂(全血、血管紧张素、肾上腺素)维持平均全身动脉压(MSAP)在100～120mmHg。结果显示仅联合应用尼莫地平和肾上腺素可使MSAP维持在上述水平，并能改善SCBF，而应用其他升压药均不能使SCBF增加。
Faden(1984)在兔脊髓缺血实验中发现，无论在伤前或伤后应用尼莫地平均不能改善组织病理及功能障碍。Hall等(1986)研究发现，应用钙通道拮抗剂硫氮卓酮(diltiazem)及尼弗地平(nifedipine)能防止SCBF下降。Black(1988)应用不同剂量尼卡地平(nicardipine)，显示在功能恢复及组织病理改变上均与对照组无明显差别。考虑对SCBF有影响，而对神经功能恢复无作用。尼卡地平可降低全身血压，但能维持损伤后组织灌注，过大剂量可增加死亡率；用量小于1mg／kg，降低血压作用最不明显。
尼莫地平虽能改善SCBF，但能否促进神经功能恢复仍未明确，但它对Ca2+诱导的细胞死亡具有保护作用。为了进一步观察尼莫地平增加SCBF的同时能否改善轴突功能，Fehings(1989)在研究中同时给予右旋糖酐，以提高MABP、SCBF、心脏排出量及稀释高容血液。结果显示，两者联合应用不仅提高了SCBF，并且通过MEP及SEP检测发现能促进轴突功能的恢复，且与SCBF升高程度相关。
对钙通道抑制剂在防止或治疗脑脊髓损伤后缺血的效果仍存在不同看法。一种新的制剂Nivaldipine，其结构属二氢吡啶，与Nifedipine相似。Nivaldipine与血管平滑肌有高度组织特异性，并有较持久的抗高血压作用。它可增加冠状动脉血流，降低心肌氧消耗，减少冠状动静脉的氧含量差异。在大鼠大脑中动脉(MCA)被结扎后，能改善缺血脑皮质的灌流。在脑缺血模型上，Nivaldipine可改善能量代谢，抑制乳酸增加，并可减少缺血区花生四烯酸(AA)及其他游离脂肪酸(FFA)的聚集。Shiino(1991)在自发高血压大鼠引起的永久局灶性脑缺血模型给予Nivaldipine，发现在大脑中动脉结扎前、结扎后立即或1小时后给药者，24小时后动物处死后其脑部梗死区明显减少，但在结扎动脉后3小时则不起作用。Nivaldipine的确切治疗机制还不清楚，可能与增加缺血区边缘灌流及阻断Ca2+进入细胞内有关。
四、自由基清除剂
内源性抗氧化剂α－生育酚(α－tocopherol，维生素E)、抗坏血酸(维生素C)、谷酰甘肽(glutatione)以及超氧化物歧化酶(SOD)等，在SCI后可阻断自由基反应，稳定溶酶体膜，从而对细胞起保护作用。自由基清除剂作用在于保护机体免遭自由基的损害，如SOD可将O2－歧化为H2O2，而过氧化氢酶(catalase)又可将H2O2转化为H2O。通过动物实验已证明不少物质具有自由基清除作用，如别嘌呤醇(allupu-rinol)、二甲亚砜(DMSO)、人参总皂甙、山莨菪碱、巴比妥类等。
皮质类固醇能抑制AA的释放，降低LPO物的形成，增强Na+－K+－ATP酶的活性。应用甲基泼尼松龙(MP)，环氧合酶抑制剂如消炎痛(ibuprofen)、甲氯灭酸的结合碱(meclofenamate)，抗氧化剂如维生素E、硒，以及尼莫地平等可在不同环节打断FR反应。研究发现，尼莫地平不仅能改善脊髓SCBF，并能阻滞Ca2+进入细胞内，能有效地减少FR的产生。SCI后，膜LPO反应产生的最终产物丙二醛(MDA)和游离脂肪酸(FFA)释放显着升高，而超氧化歧化酶(SOD)活性显着降低。通过上述各参数测定，可对FR反应程度有所估计。
SOD属于酶防御系统，是超氧自由基的特异性清除酶。SOD能明显减少自由基介导的脂质过氧化损伤，稳定溶酶体膜，从而对细胞起保护作用。
维生素C可增加谷胱甘肽还原型与氧化型的比值，加强在谷胱甘肽过氧化物酶催化下进行的反应，使LPO含量降低，从而使其FR反应减弱，减少生物膜的损伤。维生素E和维生素C作为FR清除剂已广泛用于临床，维生素E可以抗衰老。
别嘌呤醇是黄嘌呤氧化酶特异性抑制剂。在黄嘌呤氧化酶作用下，黄嘌呤被氧化，同时氧分子被还原为O2－，其进一步还原产物可以破坏细胞和组织。通过抑制黄嘌呤氧化酶，可阻止O2－等FR产生，使细胞和组织受到保护。
Tirilazad是自由基清除剂及抗氧化剂，特别是LPO强有力的抑制剂。Tirilazad能降低损伤部位释放AA的量。Tirilazad对下丘脑－脑垂体－肾上腺轴无任何作用，也不通过类固醇受体而发挥作用。在猫急性蛛网膜下腔出血模型，Tirilazad可降低颅内压，使灌流得到改善，从而提高功能恢复。Tirilazad及CSF引流不仅有助于缺血性SCI的恢复，对一些颈、腰椎管椎板减压术也有预防脊髓缺血作用；另外，在进行硬膜内特别是髓内手术时对脊髓有一定保护作用。
五、阿片受体拮抗剂
(一)纳洛酮(naloxone)
纳洛酮是一种阿片受体拮抗剂，可增加cAMP，增强内源性前列环素抗血小板聚集，升高血压，改善脊髓血供，并能抑制内啡肽的释放，恢复细胞外钙含量。
大量研究报道应用纳洛酮对减轻脊髓继发损害有效。Young(1981)在猫脊髓伤45～60分钟时给予纳洛酮10mg／kg，伤后2小时，白质侧索SCBF可增加6%，而用盐水治疗组下降50%，未损伤组上升12%；3小时后，此三组的SCBF分别下降6%、47%及增高15%。用纳洛酮治疗组，伤后24小时能很好保存感觉功能，体感诱发电位几乎完全恢复，而用盐水治疗组仅恢复11%。Faden(1982)等认为颈椎损伤后引起的神经损害主要由于白质内下行传导束的进行性缺血坏死引起，同时伴以脊髓血流量明显减少，主要在灰质及中央白质。考虑部分由于内啡肽释放所致。在猫颈椎打击损伤后45分钟冲击给予纳洛酮2mg／kg，以后4小时又给予2mg／(kg·h)，可促进运动功能恢复，且伤后1小时与伤后4小时给药，效果无明显差别。Flamm(1982)实验显示，伤后45分钟经腹腔冲击给予大剂量纳洛酮(10mg／kg)，伤后3小时再给予相同剂量，可改善动物行走功能。静脉给予相同剂量可取得同样效果。相反，小剂量给予或大剂量(10mg／kg)给予但未给予冲击量，均无效。Hallenbeck(1983)对猫打击致颈髓损伤，1小时后分别给予生理盐水、纳洛酮、PGI2+消炎痛+肝素，持续治疗4小时，结果发现联合应用药物组与纳洛酮治疗组，其神经功能均明显恢复，但二者无明显差别。Black(1986)对大白鼠T12脊髓压迫伤给予纳洛酮10mg／kg，以后2天分5次冲击给予相同量，4周后功能恢复及组织学检查无差异。压迫伤造成的弥漫性多灶性坏死与打击伤所致中央坏死不同，因此考虑可能与致伤方法及部位不同有关。纳洛酮副作用较少，在人经过有控制地临床试用后也可以应用。小剂量应用纳洛酮无效，Bracken(1990)对154例脊髓早期损伤病人首次在15分钟内冲击给予纳洛酮5．4mg／kg，休息45分钟，以后4mg／(kg·h)共24小时，结果对神经功能无改善。
纳洛酮10mg／kg的应用剂量远远超过阻滞类阿片碱及β－内啡肽在μ受体上的作用，考虑脊髓损伤受累的可能是δ受体。
(二)促甲状腺激素释放激素(TRH)
TRH是一种广泛分布于脑和脊髓的神经三肽。它作为阿片受体生理性拮抗剂，能逆转阿片肽的自主神经效应而不影响痛觉生理效应。正常情况下，TRH在脊髓中的浓度约为血中的100倍。其作用机制是：①抑制自由基产生；②提高超氧化歧化酶(SOD)活性；③逆转或阻断内源性阿片肽、血小板活化因子及白三烯等自主神经效应；④抑制Ca2+内流，减少NMDA的神经毒性，防止5－HT增加，保持细胞内外Na+、K+平衡。一般认为TRH作为脑啡肽受体阻断剂可以阻断脑啡肽的к受体，改善脊髓的血液循环，并且可清除脊髓损伤后产生的某些血管活性物质，如前列腺素和血小板激活因子，从而减轻脊髓损伤后的继发性损伤程度，促进功能恢复。
Faden(1981，1983)报告，应用TRH治疗SCI其疗效优于纳洛酮和大剂量地塞米松。SCI后，前角细胞内乙酰胆碱酯酶(AchE)降低，而酸性磷酸酶(AcPase)升高。结果显示经TRH治疗后，AchE活性高于对照组，AcPase则低于对照组。说明TRH对前角细胞有一定保护作用，同时尼氏体含量也增加。另外，TRH在防止轴突坏死及减轻脊髓出血程度上也起一定作用。Faden(1984)动物研究发现，ASCI后给予TRH 2mg／kg治疗，可改善SCBF，促进神经功能恢复。
(三)高选择性受体拮抗剂
脊髓损伤引起的内源性阿片肽释放是造成脊髓继发性损伤发生发展的重要机制之一，其中以强啡肽A(dynA)影响最大。损伤后β－内啡肽、亮氨酸脑啡肽均明显增高。Krumins(1986)在大鼠SCI后在鞘内注射相对无选择性к受体拮抗剂win44、441－3、nalmefene及高选择性к受体拮抗剂norbin，结果显示较纳洛酮能更好保护肢体运动功能，而阿片δ受体拮抗剂ICI154，129则无此作用。Faden(1990)发现dynA2－13或dynA3－13由于氨基末端缺少赖氨酸，不具类阿片作用，但将其注入鞘内可引起动物后肢瘫痪，说明dynA在继发性脊髓损伤的作用不仅由阿片к受体介导，还可能通过非阿片途径。应用norbin和AndynA1－13(dynorphin A1－13，antiserum)分别从阿片к受体水平和阿片肽配体水平阻断dynA的作用，均采用药理剂量治疗4周后，结果显示AndynA1－13对脊髓的保护作用强于norbin，残留脊髓面积大。也有研究发现，SCI后β－内啡肽含量变化不大，而亮脑啡肽仅在中度损伤后有轻度下降，但在重度损伤后无明显改变。dynA在伤后24小时内升高，持续2周，其含量与脊髓外伤严重程度和神经功能受损明显相关，在正常大鼠鞘内分别注射β－内啡肽、亮氨酸脑啡肽和强啡肽A，仅后者能引起后肢瘫痪，说明强啡肽A与脊髓损伤的发生和继发性损害密切相关。
大剂量阿片受体拮抗剂可以显着改善脊髓损伤预后，通过增加脊髓血流量、提高血压、维持离子平衡、改善能量代谢来实现神经功能的保护和恢复。
最近的研究显示伤后8小时内应用阿片受体拮抗剂，脊髓功能可得到最大程度的恢复。另外，利用促甲状腺素释放激素(TRH)作为特异性阿片受体拮抗剂治疗ASCI，可选择性阻断к受体，无致痛作用，并且可以清除ASCI后产生的前列腺素及血小板激活因子，减小ASCI的继发性损伤程度，促进功能恢复，具有良好的临床应用前景。
六、神经节苷脂
神经节苷脂(ganglioside，Gg)是组织细胞膜上含糖鞘酯的唾液酸，广泛存在于哺乳类动物细胞膜上，中枢神经系统内含量最高。Gg通过糖苷键连接的寡糖链，含疏水的脂肪酸和亲水的鞘氨醇，疏水基因易与细胞膜结合，而寡糖链分子结构是区分不同Gg的标志。目前已分离Gg近90种，约有半数存在于神经系统，其中GM－1最为重要，能促进神经功能恢复，是目前ASCI临床治疗已应用较广泛的药物之一。
GM－1含于神经细胞膜上，髓鞘、突触特别是突触间隙最为丰富。从体外细胞培养和动物实验证实GM－1有特异的亲神经性和促进神经再生功能。GM－1能抑制持续性Ca2+内流，激活Na+－K+－ATP酶、腺苷酸环化酶及磷酸化酶的活性，防止Ca2+内流及缺血损伤造成的神经组织细胞水肿，对抗自由基和保护细胞膜，提高神经细胞在缺氧状态下的存活率，并能促进神经细胞轴突、树突发芽和再生。GM－1能抑制NOS的活性，减少NO的合成，防止NO对神经细胞的损害。GM－1在细胞膜上可作为一种受体，能与多种毒素结合，减轻细胞毒素损害，也能防止谷氨酸对神经细胞的毒性。
动物实验表明：外源性GM－1能通过血－脑屏障，在神经损伤区浓度最高，与损伤区的神经组织和神经细胞有高度亲和力，并通过稳定膜的结构与功能发挥作用。体外实验研究发现，神经节苷脂与神经细胞膜结合后能明显增加神经生长(NGF)功能，促进神经再生。Imanaka J等应用外源性GM－1腹腔注射治疗胸髓损伤小鼠，并利用免疫组化技术对照未经治疗组小鼠，结果发现：应用GM－1治疗组小鼠脊髓病灶周围神经轴突和髓鞘GM－1表达阳性率明显高于未经治疗损伤组，外源性GM1与髓鞘结合的比率高于与轴突的结合；GM－1向脊髓传导束的转运加快，外源性GM－1与髓鞘结合有特殊的亲和力，并防止脱髓鞘；同时GM－1能促进运动功能的恢复。Geisler(1991)首次应用GM－1治疗ASCI患者，每天静脉注射GM－1100mg，持续18～23天，1年随访其ASIA运动评分较对照组有明显提高。同时临床观察发现，GM－1与小剂量MP联合应用效果比单用MP要好。
七、一氧化氮合成酶抑制剂
一氧化氮(NO)由一氧化氮合成酶(NOS)催化左旋精氨酸(L-Arg)而合成，具有重要的生理调节功能，主要包括：血管舒张、神经信息的传递和细胞毒作用。病理状态下NO具有神经毒性，研究表明NO参与了继发性脊髓损伤的过程。脊髓缺血再灌流损伤后NOS抑制剂神经保护作用的可能机制有：国内有的研究者在研究NOS抑制剂对缺血时不同氨基酸释放的影响时，认为NOS抑制剂对皮层或纹体Glu、Asp释放有影响；Rahn实验认为抑制NOS后能明显降低多巴胺的释放，有助于阻止缺血损伤；Dawson的实验证明NOS抑制剂能对抗脑细胞中NMDA的毒性，海马内注射NMDA引起神经毒性，并且被Lag逆转，但对AMPA引起的神经毒性无效；Buisson发现左旋精氨酸甲酯(L-NAME)可明显降低脑缺血后细胞外Glu和Asp含量。所以NOS抑制剂抗CNS缺血损伤的作用可能主要通过增强抑制性递质而不是通过兴奋性递质的作用去实现。
NO对中枢神经系统血流的调节作用的研究结果各异，观点分歧，有待进一步研究。Leone认为低氧状态下NO合成抑制剂引起SCBF升高的现象与维持NO合成所需充足的氧有关。Rengasany和Johns报道，低氧可明显降低脑匀浆中NOS的活性。如果把维持NOS活性所需要充足的氧要求和与NO有关的脑血管舒张联系起来，则低氧引起的NO合成下降可起到限制脑血管对低氧反应的作用。因此，如果预先给予NO抑制剂，除去这一限制因素即可见到SCBF增加。
实验表明，蛛网膜下腔注射适当剂量NOS抑制剂L-NAME，可明显减少神经元的死亡数目，减轻继发性损伤。但大剂量应用则持续抑制NO的释放，可导致脊髓严重缺血，加重功能损害。说明NO在脊髓损伤中既有毒性作用，同时也有改善脊髓血供、恢复神经功能的作用。另外，一些细胞因子如胰岛素样生长因子(IGF－1)等可以减少NOS的上调，保护神经元免受损伤，是否可以运用于临床也尚需进一步研究。
八、血小板活化因子拮抗剂
血小板活化因子(platelet activating factor，PAF)是生物活性极强的多功能脂质炎性介质，被认为是中枢神经损伤后继发性损伤的启动因子。PAF受体拮抗剂通过阻断PAF受体，间接抑制花生四烯酸代谢产物PGI2及TXA2的合成和释放，有效防止血管痉挛、血栓形成，同时抑制Ca2+大量内流、脂质过氧化反应及EAA的产生和释放，从而抑制继发性损伤的发生、发展。
PAF受体拮抗剂BN52021是一种二萜化合物，能抑制3H-PAF与血小板、血管内皮细胞、神经细胞特异性结合，其对PAF受体的抑制作用有很强的竞争性和专一性。Frerichs等应用PAF受体拮抗剂BN50739预防鼠脑外伤后继发性损害，发现PAF受体拮抗剂能够减少神经组织坏死范围，降低血管壁的通透性，改善微循环，有效地减轻脑水肿。研究者应用PAF受体拮抗剂BN52021，通过观察脊髓损伤后脊髓组织水肿的指标(脊髓组织含水量)及血－脊髓屏障的指标(伊文思蓝含量)，发现BN52021组脊髓组织含水量及伊文思蓝含量均低于生理盐水组，表明PAF受体拮抗剂BN52021在减轻脊髓损伤后脊髓组织水肿，防止血管内皮细胞损害、血管通透性增高所致血－脊髓屏障损害起一定作用。BN52021作用机制包括：①通过阻断PAF受体，抑制了PAF的生物效应，也抑制了花生四烯酸代谢产物的释放，使体内两大强烈的血小板聚集剂、血管收缩剂PAF、TXA2作用减弱；②使PAF对其他炎性介质(Ca2+、自由基、兴奋性氨基酸)的介导或协同作用减弱，抑制了Ca2+内流及自由基、兴奋性氨基酸的产生和释放。从而有效地防治了血管痉挛、血栓形成、血管内皮细胞损害，从而改善了微循环血流量，延缓了伤后继发性损害的发生、发展。研究表明，BN52021在脊髓损伤早期应用对脊髓损伤后继发性缺血、水肿、变性、坏死的防治及脊髓功能的恢复，均具有重要作用。
九、内源性嘌呤核苷
腺苷(adenosine)是一种内源性嘌呤核苷，可通过拮抗平滑肌及血管内皮的腺苷－2－受体，舒张血管，抑制血小板聚集，抑制中性粒细胞的激活以及由此而产生的自由基。腺苷是通过清除嘌呤，增加组织灌流而起到有效保护作用的。它可减少血管附壁的白细胞数目，抑制缺血引起的血管通透性增加，保持毛细血管的灌流，抑制缺血后的脂质过氧化，抑制兴奋性氨基酸而具有神经保护作用。
大量实验证实，腺苷是中枢神经系统内一种突触传递及神经元活动的抑制性调节因子。正常生理情况下，中枢神经系统内的这种调节主要是通过激活A1受体实现的，腺苷激活突触前膜A1受体可影响Ca2+的内流，从而抑制Ca2+依赖的兴奋性递质的释放，如谷氨酸、乙酰胆碱、去甲肾上腺素、γ－氨基丁酸等；腺苷作用于突触后膜A1受体则影响K+通道，调节K+外流，抑制Ca2+通道，造成突触后膜超极化，从而降低神经元的兴奋性，减少星形细胞谷氨酸和钾离子过度内流；腺苷还可激活A2受体，使血管平滑肌松弛，抑制血小板聚集，防止血栓形成，抑制中性粒细胞炎性反应。腺苷从中枢给药能减轻脊髓损伤的病理损害，改善神经功能，但有着明显的剂量依赖性，而且不能完全改善神经功能。
2－氯腺苷(2－chloroadenosine，2－CADO)是比较强的非特异性腺苷受体激动剂，既能激活A1受体，又能激活A2受体。动物实验显示，伤前15分钟蛛网膜下腔给药，可明显改善SCI后神经功能。2－氯腺苷可能是通过以下机制达到脊髓损伤保护功能的：①抑制兴奋性氨基酸释放，从而降低EAAs造成的兴奋性毒性损伤；②抑制Ca2+的过度内流；③抑制NO的产生；④扩张血管，增强脊髓血流；⑤抑制单胺类递质的释放；⑥参与镇痛作用。除2－CADO外，其他腺苷受体激动剂如环己基腺苷(CHA)、苯基异丙基腺苷(RPIA)等，也能减轻神经元的损害。
其他治疗ASCI的继发性损伤的临床及实验方法还有很多，如利尿剂、脱水剂、局部低温灌洗、高压氧治疗、东莨菪碱、花生四烯酸环氧酶和脂氧酶抑制剂、脑脊液引流以及细胞生长因子如神经营养因子(NTF)、成纤维细胞生长因子(FGF2)等。但疗效尚无法肯定。
总之，目前对脊髓继发性损伤机制及治疗的研究越来越被重视，将与脊髓损伤后的再生与修复一起成为脊髓损伤研究的重点。