代谢和能量的变化

出处：按学科分类—医药、卫生 中山大学出版社《脊髓损伤》第535页（5636字）

脊髓损伤后最早的代谢变化之一就是在损伤处组织氧张力的线性下降，此种状态可持续数小时。局部组织缺氧将迅速引起细胞水肿和缺血。细胞内电解质的不平衡引起脊髓神经细胞去极化改变，从而使神经传导功能受到影响。中枢神经系统损伤后代谢变化明显，在中等损伤1小时内灰、白质的葡萄糖利用率就增加，随后灰质葡萄糖的利用逐渐降低，在损伤后3～8小时保持低值，白质在此阶段虽也有降低，但很快又恢复基线。严重损伤也同样是白质的葡萄糖利用率先暂时升高，随后逐渐降低。早期的损伤被认为是继发于因缺血底物的释放和无氧性糖酵解的增强。脊髓损伤后血供明显降低，致使组织氧分压迅速降低，高能磷酸键(ATP和磷酸肌苷)很快耗竭，伴有乳酸中毒及辅酶Ⅰ与其还原型之比(NAD／NADH)氧化转移，Na⁺－K⁺－ATP酶在损伤后5分钟其特异性活动就明显减少。

一、乳酸盐的改变

Locke等(1973)对脊髓乳酸盐的测定表明：正常时为3．64mg／kg脊髓组织，实验性损伤后，乳酸盐含量上升至5．50mg／kg脊髓组织，并且在损伤后40小时内维持较高的水平。很明显，脊髓组织中乳酸盐的含量与其血供有关。但脊髓血供中断，脊髓组织完全缺氧时，乳酸盐含量即显着上升，可达到14．23mg／kg脊髓组织。损伤处上、下相当距离内脊髓组织乳酸盐含量也升高。葡萄糖是中枢神经系统供能的惟一来源，短时间内缺血或缺氧也可改变脊髓对葡萄糖的正常利用。当脊髓组织缺血时，需氧的葡萄糖代谢转变为不需氧的糖酵解，又因为血液灌注不良致使其代谢产物无法排出，遂导致脊髓组织内乳酸盐集聚，发生乳酸性酸中毒。乳酸性酸中毒以后可使呼吸链受损，细胞的氧化磷酸化相对降低，结果引起受损细胞的一系列改变，包括膜磷脂的改变和由此引起的细胞膜通透性的改变。伴随二磷酸腺苷(ADP)的激活，局部前列腺素水平升高，继之出现血管内血小板聚集、血栓素A₂(thromboxane A₂)释放、血管痉挛，最后抑制脊髓神经递质的释放，从而使神经的功能受到限制。血管的痉挛使得脊髓组织血供进一步减少，乳酸性酸中毒进一步加重，从而形成恶性循环。其中，溶酶体膜的破裂致使溶酶体释放对脊髓组织的自溶起重要作用。Anderson等对猫的L₂段脊髓背侧予以190g的压迫伤5分钟。伤后24小时内损伤节段生化分析显示ATP水平明显下降，其磷酸肌酸和总腺苷酸亦减少。葡萄糖水平在损伤开始时下降，但伤后1小时即恢复正常，随后升高。伤后4小时乳酸／丙酮酸比值及组织乳酸浓度分别增加4．0倍及5．5倍。在伤后8小时及24小时，乳酸仍维持高水平，但因组织丙酮酸浓度升高，而使乳酸／丙酮酸比值恢复正常。乳酸性酸中毒可继发细胞内的酸中毒从而使细胞肿胀，为维持跨细胞膜离子梯度所需要的能量，组织代谢活性及糖酵解率可被抑制。腺苷酸能量负荷(EC)可用下列公式表示：

ATP+ADP+AMP代表总腺苷酸，EC可作为组织能量状态指数。乳酸／丙酮酸比值可估计组织－氧化还原状态。脊髓缺血后，ATP降低是由于：ATP脱磷酸化为ADP及AMP，随后AMP降解为IMP，核苷酸腺嘌呤减少，AMP的许多代谢产物成弥散性，核苷酸腺嘌呤在合成缓慢，因此腺苷酸也会在相当长的一段时间内异常，结果由于AMP及ADP水平不足而防止ATP的合成。ATP再合成缺乏及总腺苷酸持续降低反映不可逆的组织损害，但很难说明高能磷酸盐的持续降低是组织损害的结果还是原因。中枢神经系统有效能量底物的类型和数量可以改变缺血的神经后遗症，提供过多的葡萄糖可暂时代偿氧的缺失。在神经元钾流出前，缺血面积在缺血开始时与血糖浓度成正比。由高血糖提供的钾流出延迟及膜去极化是从葡萄糖无氧酵解代谢获得能量，但这可以导致发生更严重的乳酸性酸中毒。脑缺血的晚期神经后遗症在缺血期血糖增高时更为恶化，这说明酸性酸中毒或糖代谢及其他代谢产物能损害神经组织。由此看来，在缺血期降低血糖水平也许能对神经元起保护作用。在大鼠用2－脱氧葡萄糖阻止糖代谢可减少脑缺血后的死亡率及发作，但应用胰岛素使血糖浓度降至20mg／dl对脑缺血并无保护作用。

Robertson等在兔脊髓缺血模型观察应用胰岛素使血糖降至65±20mg／dl水平时电生理功能的恢复及细胞外乳酸盐浓度，并于禁食组(缺血持续一夜，血糖97±26mg／dl)及对照组(血糖172±65mg／dl)进行比较。主动脉阻断直到SSCP的突触后波消失20分钟，未治疗的大鼠全部发生截瘫。应用胰岛素治疗组，SSCP的N3波波幅恢复达缺血前65%±48%，而禁食组为40%±34%，对照组为26%±24%。细胞外乳酸盐浓度在主动脉阻断后即刻升高，当SSCPs突触后波消失后维持平台水平，在再灌注时，前15分钟再次升高。缺血及再灌注时乳酸盐浓度峰值与缺血前糖浓度相关。脊髓缺血再灌注时，前2小时其乳酸盐浓度在对照组与禁食组较用胰岛素治疗组为高。再灌注第2小时，对照组的乳酸盐浓度明显高于禁食组。应用胰岛素降低血糖能促进脊髓缺血电生理功能恢复可能是由于减少乳酸的产生，这在灌注早期尤为明显。Robertson等的研究还发现降低血糖的保护作用不如低温麻醉。在后一种情况，几乎所有动物都有神经功能的恢复，在相同的缺血时间后SSCP的N3波的波幅达到缺血前的90%。尽管效果较差，但动物能产生诱发电位者，其最后突触后波的恢复与缺血前糖浓度成反相关。值得注意的是，在灌注早期较缺血期脊髓乳酸浓度较高，当血液循环已从主动脉阻断恢复时出现峰值，这部分可能由于全身低血压继发的脊髓低灌注。看来缺血后，有氧代谢需要一段时间才能恢复，在灌注时产生的乳酸酸中毒可能与增加糖的利用有关，再灌注期乳酸浓度的峰值与血糖浓度的关系较在缺血期更为紧密。

二、水和电解质的改变

脊髓损伤后很快发生水肿。Yashon用300gcf打击猴脊髓，早在损伤后5分钟脊髓含水量就会增加，3小时后稍有恢复。Abraham在猴脊髓损伤后，损伤节段在伤后半小时水分明显增加，4小时后开始恢复，在损伤近侧1．5～2．5cm节段仅在伤后半小时水分开始增加，以后即与正常无异。Lewin等认为脊髓肿胀主要是由于中央扩张性血肿及血管扩张，而主要不是由于水肿引起的。Abraham发现在脊髓灰质有出血，注入伊文蓝有外渗，而白质有海绵状水肿，因此认为灰质的水肿主要是血管源性的，而白质是流体静力性的。Nemecek等将兔脊髓组织打击伤分为两种，一种为在损伤中心立即发生的暂时性血管活性水肿；还有一种是在伤后几小时到几天发生的浸润性水肿，此水肿在伤后第9天达到最高峰。Goodman等观察脊髓损伤后超微结构的改变时发现有血管源性及细胞毒性水肿。他们还发现早在伤后1．5～6小时血－脑屏障就发生破坏。细胞毒性的水肿主要是由于细胞水平的生化改变。损伤脊髓组织有钾的净丢失，还有脂质的过氧化增加以及溶酶体的释放。也有的作者认为水肿与损伤组织中β－葡萄糖醛酸酶或其他酶的增加有关。尽管水肿的产生及其形式存在意见分歧，但可以认为，水肿增加局部组织张力，其结果可使微血管发生阻塞，进一步减少氧的有效性。水肿可能在脊髓长传导束进行性传导丧失和白质结构崩解中起主要作用。脊髓压迫伤后也有水含量的增加，伤后4小时减压将使水含量明显增加。有的学者认为这种水肿属于血管源性。Beggs发现脊髓压迫伤后，血管上皮标记辣根过氧化物酶囊泡运输增加，渗透性增加及反应性充血可能是减压后水含量增加的原因。联系到临床，减压后给予抗水肿药物极为重要。

脊髓发生缺血缺氧时，影响了依赖ATP的细胞膜质子泵，从而改变了Na⁺、K⁺通过细胞膜的过程，Na⁺进入神经元而K⁺则逸出，在细胞外集聚。神经细胞电解质的紊乱将影响附近的神经元和神经胶质发生去极化，造成神经传导阻滞。在严重脊髓损伤，电生理传导将消失，其阻断曾被认为与细胞内Na⁺渗出有关。但有人发现长时间受压迫的脊髓组织中，细胞外K⁺大量增加，一般当细胞外K⁺的超过10mmol时就能阻断轴传导。Young等用离子敏感的微电极测定白质侧索的细胞外液K⁺从伤前4mmol到伤后高达54mmol。伤后消失的诱发电位当细胞外液K⁺降低至15mmol以下时可以恢复。但一旦细胞外液K⁺水平趋于正常，即使血流量明显降低也不再升高，这可能与病变部位组织总钾水平在伤后1小时之内已丢失有关。脊髓损伤后细胞外钾浓度(［K⁺］)的病理性升高对其继发性损害起到一定的作用。有钾介导的去极化是兴奋性氨基酸的直接原因，也是NMDAR其通道电压依赖性开放介导毒性的参与因素。［K⁺］的升高可引起星形胶质细胞肿胀以及细胞外pH值明显降低，因此［K⁺］升高的动力学可调节酸中毒和水肿的发生。［K⁺］的高低对原发性损伤的机制也有关。在脊髓缺血时，当血流量降至临界阈以下，［K⁺］可突然急剧升高，是组织内在的反应。细胞对钾的释放也可由轴突及树突的单纯剪力引起，［K⁺］的升高可反映损伤的程度。Chesler等对大鼠胸髓用Allen法造成分级损伤后，切开各层脊膜，将双筒式钾选择式微电极在脊髓中间沟及外侧缘之间插入。在离背侧1000μm以内，［K⁺］值最高。伤后3～7分钟，在12．5gcf、25．0gcf及50．0gcf挫伤组，［K⁺］平均峰值分别为13±2．4、27±5．5及44±4．2mmol。而［K⁺］清除指数半衰期分别平均为5．8±1．0分钟、9．2±1．8分钟及17±5．7分钟。结果显示脊髓损伤后［K⁺］的升高呈分级状，决定于打击的能量。这与细胞膜的单纯机械伤而致的钾释放原因近似。文献上对［K⁺］的升高有不少的报告，给予猫400gcf打击后几分钟［K⁺］可升高至54mmol；而大鼠给予50gcf打击后5分钟为65mmol，在其灰质背角升高最大。另一组大鼠在给予100gcf后为59mmol。虽然猫与大鼠［K⁺］的峰值基本相似，但其清除半衰期有较大差别，猫为35分钟，而大鼠为11分钟。上述报告由于实验动物脊髓大小及插入电极部位不同，其结果可存在差异。钾的释放与损伤的细胞体积有关，体积越大，［K⁺］升高也越明显。打击能量越大，有更多损害的细胞释放进入K⁺细胞外液。如果［K⁺］的升高主要因细胞机械破坏，则应打击后立即升高。但限于条件，在很早期很难测出。损伤严重者，钾的清除可发生紊乱。大鼠给予100gcf打击后，其钾的清除半衰期可超过1小时。比较脊髓损伤后组织钾的丢失与可能的钾清除量，可以估计机械损伤对钾释放的作用。如细胞内、外钾浓度平均各为100mmol和3mmol，伤前细胞体积分数为20%，整个组织应含钾6mmol，如果伤后［K⁺］的升高仅因细胞的机械破坏，［K⁺］的峰值44mmol，相当于约18%的细胞内破坏，由于损伤细胞体积加入细胞外体积分数，此值可增加至35%。如果升高的［K⁺］完全为血流所清除，整个组织的钾含量应下降至18%。但大鼠在给予50gef打击后6小时，其丢失的钾为整个组织钾的29%。临床上脊髓损伤后低血压及低血氧可影响［K⁺］的清除，轻度损伤后［K⁺］升高不多，清除也快。对中度和重度的脊髓损伤应考虑［K⁺］的升高及清除时间的影响。

脊髓损伤后，内环境平衡包括骨、软骨以及矿物离子的代谢将发生紊乱，在损伤急性期即很快发生尿钙及羟脯氨酸排出增高，还可出现骨吸收、骨痛、肾结石等。Naftchi等对截瘫及四肢瘫各10例病人在损伤后立即至4个月每周进行尿钙、磷及羟脯氨酸的测定，瘫痪病人在伤后1～4个月内尿钙为7．8±1．7mmol／24h，对照组为2．5±0．5mmol／24h，P＜0．01。尿磷仅在伤后2周增加，为51．2±9．6mmol／24h，对照组为27．2±3．2mmol／24h，P＜0．01。而尿羟脯氨酸在截瘫病人伤后16周内均较高，为778±122μmol／24h，对照组为381±38μmol／24h，P＜0．01。在完全性脊髓损伤病人，其尿钙、镁的排出较不完全者有明显差异。截瘫病人由于骨胶原的丢失，早期即出现尿钙增多及骨量减少。2～3年后，虽仍卧床继续丢失骨矿物质，但其丢失已保持相对稳定。病人不进含明胶的饮食的情况下，其尿中总羟脯氨酸的排泄可反映胶原转换，而与肽结合的羟脯氨酸可反映胶原合成。正常人尿中只排泄少量羟赖氨酸，并不受饮食影响，可视为胶原分解很有意义的指标，其两种糖苷羟赖氨酸即葡萄糖－半乳糖－羟赖氨酸及半乳糖－羟赖氨酸的比例可反映骨或皮肤胶原的降解。因为不仅骨胶原，皮肤胶原也进行降解。ClausWalker等对3例新近发生的四肢瘫病人进行了胶原代谢的研究，其尿钙、尿总羟脯氨酸均升高，但有波动，尿中不能透析的与肽结合的羟脯氨酸较正常增加5～10倍。两种糖苷羟赖氨酸均较正常增加一倍，但两者比例仅较正常稍高，说明骨胶原和皮肤胶原以同样的速度降解。其原因是否与褥疮有关尚不清楚，病人虽经治疗，其尿钙排泄仍维持在高水平。甲状旁腺激素、降钙素及钙磷、离子可影响25－(OH)D₃向1，25－(OH)2D₃的转换。降钙素可使血钙、血磷降低，后者又可以抑制25－(OH)D₃在肾脏向1，25－(OH)2D₃的羟化，低血钙而非低血磷的作用决定于甲状旁腺的正常功能。降钙素引起的低血磷可能在维生素D₃最后羟化步骤中起重要作用，后者已被证实能增加钙离子的吸收率。