胶质细胞源性神经营养因子家族(GDNF家族)

出处：按学科分类—医药、卫生 中山大学出版社《脊髓损伤》第581页（10491字）

一、胶质细胞源性神经营养因子

胶质细胞源性神经营养因子(glial cell line-derived neurotrophic factor，GDNF)是在1993年由大鼠胶质瘤细胞系B49中分离的糖基化的二硫键结合的同二聚体蛋白质，含有134个氨基酸，分子量为33～35kD。因其具有7个保守的半胱氨酸残基，并且它们在分子出现的位置与转化生长因子－B(transforming growth factor-B，TGF-B)超家族的全体成员均相同，所以GDNF被认为是TGF-B超家族的一员。人和大鼠的GDNF基因业已被克隆，二者的氨基酸序列有93%的同源性。GDNF的受体是多成分的复合物，它是由固定于质膜外层的糖基磷脂酰肌醇(GPI)被称为GDNFRA和酪氨酸激酶RET蛋白组成。GDNFRA为其配体结合亚单位，而RET则是GDNF的功能性受体亚单位，即GDNF特异地结合于其受体的GDNFRA上，再激活RET的酪氨酸磷酸化传导其信号，影响细胞的活性，发挥其生物学效应。最初发现GDNF可以促进大鼠胚胎中脑多巴胺能神经元的存活、形态分化和增强其摄取多巴胺的能力。以后的研究证明GDNF在中枢神经系统内较多的区域均有分布，并且发挥其生物学作用。

(一)GDNF的来源

越来越多的证据表明，GDNF的来源有两种：靶源性及局部性。Jongen用免疫细胞化学分析证明，GDNF在成年大鼠脊神经节内部神经元内产生，然后再顺行运输到脊髓背侧角表层。Sagot在大鼠PMN模型(持续性运动神经元病，Progressive Motor Neuronopathy)中观察了NTFs在轴突转运的能力，通过腓肠肌或坐骨神经直接给药，利用荧光追踪可观察到GDNF向脊髓运动神经元的逆向转运。Holstege的研究明确了GDNF在腰髓背角初级传入神经元的表达部位，发现GDNF高表达在Ⅰ和Ⅱ层神经纤维及末梢，其他层中表达强度渐弱。一些神经节细胞也表达GDNF。背根切断之后，GDNF从背角消失，背根结扎后，GDNF集聚在结扎侧神经节表面。Honda研究大鼠第5脊髓背根节(DRG)神经元GDNF及c-RET分布规律，结果均表明GDNF在传入神经纤维的顺行传递，构成背角标记的GDNF的惟一来源。而GDNF在背角表面的强烈表达可能提示GDNF在成年大鼠脊髓中对疼痛传递起作用。许多实验还证实，CNS损伤后引起损伤组织中多种NTFs的表达提高，损伤区多种细胞可产生NTFs，如神经细胞、星形胶质细胞和小胶质细胞，这些细胞可以作为局部GDNF的来源。

(二)GDNF的生物学功能

GDNF最早发现的功能是使体外培养的鼠胚中脑腹侧多巴胺(DA)能神经元存活延长。Beck等发现，作为DA能神经元存活和分化的高特异性营养因子，GDNF能保护或恢复轴索损伤或MFTP损伤的DA神经元的功能；黑质重复注射GDNF可明显减少前脑中束轴索损伤引起的DA神经元的丢失(40%)。用MPTP(12甲基－4－苯基－1，2，3，6－四氢吡啶)神经毒注射鼠脑黑质纹状体，形成稳定的帕金森病鼠，之后病鼠纹状体注射GDNF，观察到病鼠行动迟缓、四肢僵硬、震颤及体态不稳等方面症状均较对照组明显缓解。免疫组化结果显示，经GDNF处理的纹状体DA能神经元酪氨酸羟化酶免疫活性升高，DA含量增加，DA代谢加强，DA神经元胞体增大。GDNF是一种高效NTFs，对离体培养的运动神经元助存活的50%有效浓度(EC50)为BDNF的1／75、CNTF的1／650及白细胞抑制因子的1／2500。在新生鼠面神经损伤模型中，损伤后使用NTFs可提高运动神经元的存活率，CNTF由19%增加到76%，BDNF由13%增至47%，NT－3从13%增至28%，NT－4／5则从28%增至70%，而GDNF却由6%增至100%。一些实验还表明，GDNF对运动神经元的损伤有显着的修复功能，即切断稚鸡面神经，可使脑核团中90%运动神经元死亡，少数存活的神经元也萎缩；若在断端加入GDNF，则几乎可使全部运动神经元存活。Oppenhein的实验表明，切断新生鼠脊髓运动神经元，可使脊髓中40%～50%相应运动神经元死亡，存活者也呈现萎缩；在断端加入GDNF则可有效阻止神经元死亡和萎缩，存活神经元胞体还有一定程度增大。GDNF对外周神经元的影响有限，不能促进三叉感觉或交感神经元的存活。但用GDNF处理胚胎发育期的交感神经元，可以增加交感神经节内神经元的数目，说明GDNF能保护这些神经元免遭细胞程序化死亡。GDNF还是一种多效能的NTFs，其作用在个体发育的不同时期是有变化的，而且不同动物种属之间也有差别，这些差异是由GDNF的分布情况所造成的，且GDNF在不同动物、不同部位、不同时期的表达也不尽相同。

(三)GDNF及其受体在正常脊髓、背根节及周围神经中的分布

有些研究表明，GDNF在发育和成熟的脊髓中均有表达。在脊髓灰质Clarke柱和发育期的脊髓灰质背角神经元发现有GDNF mRNA的表达，而在生后P0期的大鼠脊髓中，GDNF mRNA则呈强阳性表达。此外GDNF mRNA在颈上神经节和背根神经节(DRG)中也有表达，在P1大鼠的DRG有强烈表达。在新生大鼠DRG中，小型和大型的神经元均可被¹²⁵Ⅰ－GDNF标记。有的学者应用原位杂交结合RT-PCR技术研究了GDNF在脊髓发育中的基因表达分布变化，结果发现：胚胎与幼年大鼠的脊髓前、后角内均有GDNF表达，以前角、后角浅层表达较强，与灰质交界的白质区域内仅有少量散在表达；在背根节内也有较强表达；在胚胎E14～E16期间，脊髓都有不同程度的表达。RT-PCR结果显示：在脊髓E16～P0期间存在一个高峰表达，到P0时仅见微弱表达，但于P7～P14期间GDNF表达达到最高峰，P21后表达明显减弱，P28后表达消失，成年后未见GDNF的扩增条带。以上结果提示，GDNF可能对脊髓运动神经元和外周感觉神经元的发育有调节作用。有趣的是，GDNF mRNA在发育期和成熟的骨骼肌中均有显着表达，与其促营养活性相一致，提示GDNF可能作为靶源性的神经营养因子，在维持神经对骨骼肌支配方面起重要作用。与GDNF的表达相对应，其受体GDNFRA和RET在脊髓前角A2运动神经元均有表达，而GDNFRA mRNA在DRG和周围神经上也有表达。有研究认为，在DRG中，GDNF受体成分主要表达于既可被IB4标记，又同时表达TMP酶的小神经元。这些神经元的数目占DRG中神经元的1／3，并且它们不表达神经营养素受体成分。在腰段DRG中，几乎所有的IB4标记细胞均表达RET mRNA，并且这些细胞大部分表达GDN FRA－1、GDN FRA－2或GDN FRA－1加上GDN FRA－2。目前，又克隆出了人与大鼠的GDNFRB序列，与GDN FRA具有47%的同源性。GDN FRB mRNA在脊髓、DRG和发育中的周围神经上也均有表达。

(四)GDNF及其受体在脊髓或周围神经损伤后的分布变化

研究发现，大鼠坐骨神经切断后2d，GDNF mRNA便可在坐骨神经内迅速剧烈增加。在小鼠坐骨神经夹伤模型中，GDNF mRNA在损伤神经的远端迅速上调，在肌肉中有延迟性的增高，而GDNFRA mRNA仅在脊髓和背根节神经元中迅速增加。在大鼠周围神经损伤后，发现GDNF mRNA在雪旺氏细胞内也被上调。在人损伤的周围神经及从脊髓上撕脱下来的DRG中均发现有GDNF及其RET受体成分的表达。且GDNF mRNA高水平表达于损伤神经的远侧，明显大于损伤神经的近侧及未损伤的神经，在撕脱下的DRG中的表达也大于对照的正常DRG。 GDNF的免疫染色见于雪旺氏细胞和DRG神经元中，尤其是DRG中的小、中型神经元。在DRG撕脱伤后，GDNF免疫染色的中型神经元的数量明显增多。在周围神经损伤后，RET受体的免疫染色仅存在于DRG神经元和轴突中，但RET阳性的DRG细胞的数量并没有明显的增加。此外，GDNF mRNA在患有肌萎缩性侧索硬化症(ALS)病人的腰段脊髓中也有明显表达，而其在肌肉中的表达水平则显着降低。结果提示GDNF对损伤的周围神经、DRG和脊髓神经元的再生都可能起一定作用。有的学者认为，GDNF mRNA在损伤的神经内明显增高，且其表达与T淋巴细胞和巨噬细胞的浸润程度相关；而GDNFRA mRNA也可被上调，其上调程度却与轴突变性的程度成正比。据此推测，GDNF及其受体表达的调节机制可能是不同的，但二者的增高均反映出受损神经对营养因子等修复因素的强烈需求。GDNF不仅在急性周围神经损伤后有表达，在慢性周围神经损伤后亦有表达。例如，慢性成年大鼠坐骨神经损伤诱导GDNF mRNA在损伤神经远端和近端的雪旺氏细胞内表达快速上调，而且在损伤后至少5个月，GDNF mRNA依然保持较高水平的表达。另外，GDNF mRNA在受影响的L₄和L₅DRG中的卫星细胞及雪旺氏细胞中的表达增加并维持。因此，推断出GDNF对成熟的感觉神经元及运动神经元原发慢性损伤的修复可能发挥重要的营养作用。

(五)GDNF对脊髓再生的作用

GDNF在体内可以挽救发育中的禽类脊髓运动神经元的自然的程序性死亡，并且促进体外培养的运动神经元的存活，而且体内应用GDNF也可防止周围神经离断所诱导的禽类或鼠类脊髓运动神经元的死亡和萎缩。在成年大鼠周围神经撕脱术后3周，可导致70%的脊髓运动神经元死亡；而6周后，100%的脊髓运动神经元死亡。若在损伤局部给予GDNF，则可防止半数运动神经元的死亡，同时还引起存活的运动神经元体积增大。在体外，GDNF还可促进新生大鼠皮质脊髓束运动神经元的存活。GDNF对离断的周围神经的功能恢复也起到重要作用。切断成年大鼠胫神经10d后，将GDNF或对照液直接施予损伤神经局部2周或4周，或进行鞘内注射GDNF 2周，在伤后最初10d，感觉和运动神经纤维的传导速率迅速下降，对照组的下降尤为严重；而GDNF处理组可致感觉神经纤维传导速率的提高，运动神经纤维传导速率的恢复则呈显着的剂量和时间依赖性。越来越多的证据表明，GDNF对感觉神经元有营养作用。例如，GDNF可以促进鸡胚DRG中部分神经元的存活。在P0时，GDNF基因缺陷型小鼠体内缺少DRG和交感神经节的发育。GDNF也可以防止大鼠轴突离断后发育着的感觉神经元的死亡。在体外，GDNF可支持与IB4结合、且表达RET蛋白的小型DRG神经元的存活；在体内，GDNF又可阻止这些神经元在轴突离断后所诱发的变化(包括与IB4结合能力的降低、TMP活性的减弱、传导速率的减慢，以及A类神经纤维向脊髓后角Ⅱ层内的生芽等不良变化)。GDNF的活性较高。实验表明，GDNF可维持损伤运动神经元的存活。其支持培养大鼠胚胎运动神经元的存活效应比神经营养素高75倍，比CNTF高650倍。在新生鼠坐骨神经损伤模型中，GDNF挽救了将近100%的感觉神经元的存活，而BDNF和NT－3则无此效应；是GDNF，而非BDNF，对体外培养的新生大鼠DRG神经元具有较强的促进存活作用。有报道在神经节细胞培养中，50μg／L浓度的GDNF即可表现出营养促进作用，说明GDNF是一种高效能的神经营养因子。GDNF对脊髓运动神经元和感觉神经元均有较强的营养活性。但通过何种途径才能使GDNF有效地到达损伤部位，发挥治疗作用?这一问题已引起更多学者的关注。随着分子生物学研究的发展，基因转移技术已渐被应用于运动神经元损伤的治疗研究。目前研究发现，利用腺病毒载体介导的GDNF可以阻止新生大鼠面神经运动神经元在轴突离断后的死亡；转基因金黄地鼠肾细胞(baby hamster kidney cell，BHK)释放的GDNF则可以增加体外培养的脊髓运动神经元的乙酰胆碱脂酶活性。这些均表明，分子生物学方法的应用对脊髓再生的研究展示了更广阔的前景。总之，GDNF作为神经营养因子大家族中的一名新成员，已被发现对脊髓运动神经元和感觉神经元具有较强的营养活性。相信随着对GDNF生物学作用机制的深入研究，必将揭开临床治疗脊髓损伤的新篇章。

(六)GDNF的临床应用前景

无论是黑质或纹状体内注射GDNF，还是脑室内持续注射GDNF都能显着改善恒河猴运动迟缓、四肢僵硬、平衡功能异常的帕金森样症状，而且黑质、腹侧被盖区TH阳性的神经元明显增多，多巴胺含量也有所升高。随着基础研究成果的不断积累，以后陆续有学者对GDNF能否用于治疗帕金森病及疗效进行了大量的、有成效的研究。现有的研究成果已经表明，GDNF是一种强效的、相对特异的多巴胺能神经元保护因子，在帕金森的治疗中显示出了巨大的潜在价值和应用前景。基因工程及DNA重组技术的发展，则可能会提供一种很好的给药途径，如将外源性GDNF基因通过体内直接转染法或体外细胞介导法植入人脑内，其能够长期稳定地表达GDNF，以达到治疗效果。美国食品与药品管理委员会(FDA)已经批准GDNF用于帕金森的治疗研究，而且已进入一期临床阶段。治疗肌萎缩性侧索硬化的研究中人们在实验研究中发现GDNF对运动神经元也有明显的营养作用，可以阻止运动神经元的死亡和萎缩，故GDNF被尝试用于某些运动神经元病人肌萎缩性侧索硬化的治疗，但目前尚没有得到明确的效果。在实验研究中也发现，GDNF并不能阻止运动神经元的退化，推测其治疗作用可能仅限于与其他因子的协同作用。

二、Neurturin

自从发现神经生长因子(NGF)可促进神经元存活以来，人们一直致力于发现新的神经营养因子。1993年发现胶质瘤细胞分泌一种神经营养因子，可以促进中脑DA能神经元的存活，命名为胶质细胞源性神经营养因子(glial derived neurotrophic factor，GDNF)。GDNF在帕金森病的治疗方面有一定作用。1996年从中国仓鼠卵巢细胞培养基内发现一种神经营养因子，可以促进颈上交感神经元的存活，命名为neurturin(NTN)，同时发现neurturin对中脑DA能神经元也有支持、营养作用。随后，人们又发现了persephin(PSPN)和artemin(ARTN)，它们在结构上有很大的相关性，认为可构成新的GDNF家族和RET酪氨酸激酶受体起作用。目前发现GFRα受体有四种，即GFRα1、GFRα2、GFRα3、GFRα4，NTN与其中GFRα2亲和力较高。目前对NTN的结构和生理功能已有较深研究，并取得一定的进展。

(一)NTN的结构和分布

1．NTN的结构

prepro NTN cDNA全长588bp，GC含量高达75%以上。小鼠NTN基因位于17号染色体中央区，人NTN基因定位于19p13．3。prepro NTN cDNA编码195个氨基酸的前体NTN蛋白原(prepro NTN)。prepro NTN蛋白N端有19个氨基酸组成的信号肽和76个氨基酸的前体区。经蛋白酶加工后，形成100个氨基酸的成熟蛋白。成熟NTN蛋白相对分子质量Mr约为11500(11．5kD)。NTN与GDNF的氨基酸序列有42%的同源性，而NTN与其他TGF－β超家族成员的同源性小于20%。NTN与GDNF均有TGF－β超家族成员的特征，即在氨基酸序列的相对相同位置处均有7个保守半胱氨酸残基。因此认为NTN与GDNF构成了TGF－β超家族内的GDNF亚家族。

2．NTN的分布

NTN mRNA在中枢神经系统的表达与发育时期有关。小鼠E11．5～E13．5期，即DA能神经元分化期，应用原位杂交技术检测到腹侧中脑有中至强度的NTN mRNA的表达。小鼠E15．5～P1期，即黑质DA能神经元突触生长至靶区初期，NTN mRNA在腹侧中脑和纹状体内均呈中度表达。小鼠出生后P1～P15期，即DA能神经元进一步生长支配靶区时期，腹侧中脑NTN mRNA表达急剧下降，而纹状体、海马和大脑皮质NTN mRNA表达显着上升，至P15时达到高峰。这提示NTN对DA能神经元的发育起着靶源性营养因子作用。成年小鼠脑内，黑质内有极微弱、不稳定的NTN mRNA表达，在纹状体、新皮质、CA2、CA3、齿状回、小脑颗粒细胞层、蒲肯野细胞层、丘脑和下丘脑有轻至中度的NTN mRNA表达。但在脑干和脊髓内未发现NTN mRNA分布。NTN除了分布于神经系统内，还广泛分布于非神经系统，如发育中的肺、输尿管和肠道平滑肌。NTN如此广泛的分布说明NTN对神经系统和非神经系统的发育和生理功能起着一定的作用。

(二)GFR α2的结构和分布

1．GFR α2的结构

GFR α2 cDNA编码464个氨基酸，Mr约为5100(5．1kD)，定位于人染色体8p1221，GFR α2与GFR α1有48%的同源性，且有以下4个特征：N端有分泌性信号肽序列；含36个半胱氨酸残基，且位置与GFR α1含有的半胱氨酸残基位置相同；C端有17个氨基酸疏水区；C端最前端的3个氨基酸(Gly-Ser-Asn)组成G-PI，连接或切割位点一致。以上特征与GFR α1基本一致，而且GFR α2与GFRα1一致通过G-PI锚在细胞膜上，通过RET蛋白传导信息。因此认为GFR α2与GFR α1同属一个家族，即GDNF受体家族，简称GFR α。

2．GFR α2的分布

GFR α2在中枢神经系统分布广泛，除了分布于NTN mRNA表达区域外，还分布于脑干和脊髓。GFR α2在中枢神经系统的分布比NTN分布区域广，表达量也较高。Horger较为细致地观察了GFR α2在中脑的分布，发现GFR α2在DA能神经元上表达较少，而在DA能神经元邻近区域如黑质致密部的背外侧区有大量表达。与之相反的是，GFR α1量表达于DA能神经元表面。了解GFR α的分布对揭示GFR α与GFLs的特异性有一定帮助。

(三)NTN与GFR α2结合的特性和机制

最初的受体配基结合实验提示：GDNF与GFR α1，NTN与GFR α2特异结合，只有在配基浓度较高时才有交叉结合反应。因为用磷脂酰激酶C处理运动神经元后，当加入可溶性的GFR α2时，NTN可促进运动神经元的存活，而GDNF无此作用。同样，过度表达GFR α1和RET的外周神经元只接受GDNF的营养作用；而过度表达GFR α2和RET的细胞，对NTN的作用较敏感，只对GDNF有微弱的反应。有些实验不支持上述观点，因过度表达GFR α1的成纤维细胞对GDNF和NTN均有反应，NTN和GDNF也可作用于过度表达GFR α2的成纤维细胞，但NTN作用强于GDNF。又发现，ART和NTN均可与GFR α1结合。将GFR α1(－／－)小鼠DA能神经元体外培养，NTN和GDNF均不产生作用，即使浓度高达1μg／ml也不发挥细胞存活、营养作用。随着对GFR α分布的进一步了解，发现DA能神经元上只有少量的GFR α2表达，因此缺乏GFR α1的DA能神经元无足够量的GFR α2发挥替代作用。但若加入可溶性GFR α2，GDNF和NTN均可发挥细胞存活、营养作用。此外，颌下腺神经元上只有GFR α2的表达，GDNF和NTN均可发挥生理作用。因此，目前认为GDNF和NTN都可与GFR α1和GFR α2结合，GFR α1是GDNF的主要受体，GFR α2是NTN的主要受体。GFR α2通过G-PI与细胞膜连接，用磷脂酰激酶C处理运动神经元，可把GFR α2与G-PI分开，此时NTN的营养作用完全被阻断，若加入可溶性的GFR α2蛋白则可恢复此作用，这表明GFR α2蛋白在介导NTN的生物学效应过程中必不可少。用免疫沉淀法证实NTN与GFR α2结合后通过RET传导信息，也即构成GFR α2－RET功能性复合体，通过MAP激酶，PI－3激酶途径进一步传导信号。GDNF和NTN的空间结构分为F1区、F2区和Heel区。其中F-a、F-c和Heel a区共同决定了GDNF和NTN与GFR α2－RET的结合，F-a和F-c决定了配基与GFR α1－RET复合体的结合。对GFLs功能区的了解有助于体外构建小分子量的受体激动剂。

(四)NTN的生理作用

1．对DA能神经元的作用

体内、外实验证实NTN对DA能神经元有营养、支持作用。用各种方法损毁DA能神经元后，NTN可阻止DA能神经元的死亡，其作用与GDNF基本一致。Horger发现NTN和GDNF在体外以相同剂量能促进相同数目的胚胎中脑DA能神经元的存活，最大效应剂量范围在10～100ng／ml，且未观察到任何副作用。NTN在体内可促进移植入帕金森病(PD)模型大鼠纹状体内胚胎DA能神经元的存活。将嗜神经毒素6－羟基多巴胺(6－OHDA)注射入大鼠一侧纹状体，1周后在黑质内注射NTN，可明显减少黑质DA能神经元的死亡数目，改善动物的行为学变化。NTN的这一对黑质DA能神经元的损伤修复作用与GDNF作用一致。Tseng在切断大鼠内侧前脑束前1周移植NTN基因工程细胞至黑质附近，NTN实验组的TH阳性神经元数目明显多于对照组。Peter观察并比较NTN和GDNF对中脑DA能神经元的作用，发现GDNF与NTN均可促进DA能神经元的存活，但GDNF还有促进轴突生长和胞体肥大作用。以上实验均提示NTN在PD的治疗中有一定作用。

2．对外周神经元的作用

Kotzbauer发现NTN对颈上交感神经节有营养作用。750pg／ml的NTN相当于50ng／ml NGF的促交感神经元活性。此外，NTN还可促进胚胎运动神经元的存活。NTN或GFR α2基因敲除小鼠与GDNF或GFR α1基因敲除小鼠相比，无明显的器官发育缺陷，表型基本正常，可正常生活。而GDNF(－／－)小鼠和GFR α1(－／－)小鼠有明显的肾脏发育缺陷和肠道神经元缺失，出生不久即夭折。仔细观察NTN(－／－)小鼠和GFR α2(－／－)小鼠表型，发现NTN(－／－)和GFR α2(－／－)小鼠肠道神经丛内神经元的密度降低，肠道收缩的功能相应减弱。GFR α1在胚胎期表达较高，出生后减少；而GFR α2在胚胎期表达较低，出生后数周达到高峰。因此认为NTN-GFR α2系统对肠道神经元的后期发育和维持成熟神经元的功能起着重要作用。因为NGF家族的大部分成员对外周神经系统有营养作用，NTN(－／－)和GFR α2(－／－)小鼠无明显的外周神经系统的发育缺陷。但较为有趣的是，NTN(－／－)和GFR α2(－／－)小鼠均有明显的眼睑下垂，原因在于缺乏支配泪腺的副交感神经元。此外，支配颌下腺的副交感神经元也缺失，且颌下腺神经节内神经元数目明显减少。因NTN表达于发育期的泪腺和颌下腺，GFR α2和RET表达于胚胎发育期的副交感神经元，由此推测，NTN作为靶源性营养因子支持上述两种发育期的副交感神经元。

3．对胶质细胞的作用

胶质细胞的前体细胞(OL Ⅰ－Neu)不仅表达GDNF、NTN和PSP，同时也表达GFR α1和GFR α2mRNA，胚胎期中枢神经系统胶质细胞内有GFR α1、GFR α2和RET mRNA的表达，同时在体外培养的星形胶质细胞也检测到GDNF和NTN mRNA，提示NTN和GDNF对胶质细胞的分化有一定作用，同时也提示胶质细胞是GDNF和NTN的来源之一。综上所述，NTN是继GDNF之后发现的又一神经营养因子，它和GDNF一样，对DA能神经元具有显着的营养、支持和损伤修复作用。随着对NTN及GDNF族其他成员的生理作用、受体研究的进一步深入，将给PD以及其他神经系统变性疾病的治疗带来希望。