影响男性生殖系统的特异性遗传缺陷及其分子生物学机制

出处：按学科分类—医药、卫生 上海医科大学出版社《男科学手册》第69页（5722字）

雄激素不敏感综合征 特纳综合征和克氏综合征染色体 基因位点

性分化在胚胎早期的3个月连续发生。遗传性别(图13-1)已在受精时决定，然后发育成性腺性别，最终形成性表型(图13-2)。正常情况下，染色体性别与性表型相一致。然而，有时染色体性别与性表型不一致或性表型表现为混合型。性别发育异常并不危及生命，且在多个水平发生。在性别发育早期，性别发育异常在临床上表现为雌雄间性；然而在晚期表现为性发育缺陷，例如隐睾(睾丸未进入阴囊)，小阴茎(阴茎正常形成，但阴茎小)。单基因突变引起遗传性性分化异常，而且，性分化异常为阐明性别发育的分子遗传中的决定物质提供了重要资料。

图13-1 性别性腺和性表型决定发生的顺序

图13-2 人类正常男、女性分化的决定

注：在睾丸决定因子(TDF)基因作用下，男性未分化性腺发育成睾丸。支持细胞生长发育、分泌MIS促使苗勒管系统退化。睾丸间质细胞产生睾酮，促使午非管发育。胚胎4个月时，在女性，午非管消失，苗勒管发育成输卵管、子宫和阴道上端2／3部分；在男性，苗勒管退化，午非管增生发育成附睾、输精管、精囊腺。睾酮在局部转化成DHT，DHT与雄激素受体结合后促使外生殖器男性化。生殖结节发育成阴茎，尿生殖褶融合形成尿道，同时，阴唇阴囊隆起融合形成阴囊。在妊娠后期，胎儿睾丸降入阴囊

性腺分化异常

真两性畸形：同一个体同时存在有睾丸和卵巢可诊断为真两性畸形。卵巢组织应有卵母细胞存在。大多数两性畸形患者在一侧有睾丸或卵巢，对侧有卵巢即同时含有卵巢与睾丸组织约占50%；有些患者一侧为睾丸，对侧为卵巢，约占30%；有些患者双侧为卵巢，甚至睾丸和卵巢同时存在，约占20%。具有功能的睾丸组织的数量决定内生殖器官的结构。睾丸组织分泌的苗勒管抑制物质(MIS)使双侧旁中肾管有不同程度退化。然而，局部高浓度的睾酮促进双侧中肾管分化。子宫和输卵管常并存。大约半数患者有子宫发育但宫颈缺失。外生殖器多为混合型，或以男性为主，或以女性为主。尿道下裂、隐睾或腹股沟疝含有性腺或旁中肾管残迹发生。50%以上患者核型为46，XX，但由于外生殖器的特征，多半作为男性抚养。还有46，XY，46，XX／XY嵌合体以及其他各种形式的嵌合体存在。许多46，XX真两性畸形无SRY基因，提示其发病原因不同于46，XX男性。这是因为后者是由于Y染色体的SRY基因易位所致。

克氏综合征：发病率为1‰，核型为47，XXY。生精小管发育不全是睾丸功能障碍常见病因。青春期前，手臂间距增长。随年龄增长，上身与下身比例下降。患有性格异常和精神发育迟滞。青春期前，睾丸小，除精原细胞进行性减少外，组织结构基本正常。青春期或成年后，FSH／LH水平升高，但由于睾丸组织有不同程度的损坏，睾酮水平低下。因此，第二性征发育差。雌二醇／睾酮比值升高，女性乳房发育。生精小管功能受损，精子发生障碍，表现为无精症。

脱纳综合征：严格地讲，虽然典型患者呈现女性表型，并不属于性分化异常。但是，青春期没有第二性征发育。核型为45，XO，缺少一条正常X染色体。卵巢呈条索状。临床特征表现为：身材矮小、内眦赘皮折叠、腭弓高、后发际低、蹼颈、盾形胸、主动脉狭窄、室间隔缺损、肾脏畸形、黑色素痣、淋巴水肿、指甲发育不全和乳头内翻。

XX男性：核型为46，XX，表现男性表型，是由于Y染色体的SRY基因易位于另一条染色体(通常是X染色体)所致，15%患有隐睾，10%患有尿道下裂。睾丸小，在早期柔软，但随着年龄增大变硬。组织学特征与克氏综合征类似，表现为精原细胞缺乏，生精小管变细，精原细胞缺失，间质细胞增生。身材较克氏综合征患者矮小。睾酮水平低下，FSH／LH水平升高。

XY性腺发育不全：性腺发育不全分为“单纯型”或“混合型”。单纯型表现为双侧性腺发育不全，呈“条索状”。混合型多数常常表现为一侧性腺呈“条索状”，另一侧为睾丸组织，通常是发育不全的睾丸。单纯型发生在核型为46，XY患者；混合型常发生在核型为45，X／46，XY嵌合体患者，但也可以发生在性腺具有一定功能，睾丸组织的核型为46，XY的患者。Y染色体缺失、SRY基因缺失或SRY基因突变是其发病原因。

女性假两性畸形

患者性腺为卵巢，染色体核型为46，XX。但外生殖器男性化。先天性肾上腺皮质增生(CVAH)而分泌过多的雄激素是最常见的病因。21-羟化酶(细胞色素P450c21)缺陷是先天性肾上腺皮质增生的主要类型，占女性假两性畸形的80%～90%(图13-3)。表现为肾上腺来源的雄激素(脱氢表雄酮和雄烯二酮)水平升高，皮质醇水平低下。严重的P450c21缺陷，表现为盐皮质激素(醛固酮及其前体物质)分泌减少，发生失盐型肾病。11β-羟化酶(P450c11和P450c18)或3β-羟类固醇脱氢酶／△⁵-△⁴异构酶(3β-HSD)缺陷的发生率低，表现为新生儿的外生殖器异常，男女难辨。11-β-羟化酶缺陷表现为醛固酮水平低下，脱氧皮质酮水平正常或升高，常伴有高血压。3β-羟类固醇脱氢酶／△⁵-△⁴异构酶(3β-HSD)缺陷，表现为脱氧皮质酮和醛固酮水平低下，发生失盐型肾病。此外，外源性雄激素或孕妇病理状态产生的过多雄激素通过胎盘，引起女胎外阴男性化，但发病率较低。处女膜闭锁、肾发育不全、肠道和尿道畸形等与类固醇作用无关的先天性畸形可伴有女性外生殖器官男性化。

图13-3 主要类固醇激素生成途径示意图

注：间质细胞生物合成睾酮所必需的酶在本部分讨论。细胞色素P450c21由CYP21B基因编码，在肾上腺催化21-羟化，细胞色素P450c18由CYD11B2基因编码

男性假两性畸形

患者性腺为睾丸，染色体核型为46，XY，内、外生殖器不同程度的男性化不完全。

雄激素生物合成障碍：雄激素生物合成障碍影响男性胚胎的生殖器男性化。但并不干扰旁中肾管系统退化。与雄激素合成有关的酶缺陷。可分为不完全型和完全型，并且其发生时间早晚不一，有的发生在青春期，有的发生在新生儿期。出生时，外生殖器官形态多样化，从完全女性化到轻型尿道下裂。与雄激素合成有关的酶几乎均存在于性腺和肾上腺(图13-3)。先天性肾上腺皮质增生可表现为原发性高血压综合征和(或)失盐型肾病。胆固醇碳链裂解酶(胆固醇侧链分裂：P450scc)和172-脱氢酶／17．20-脱氢酶(P450c17)缺陷，表现为睾酮合成减少，男性婴儿不能发生男性化，相反，女性婴儿外生殖器的发育却不受影响。3β-HSD缺陷，表现为男性婴儿不能发生男性化，而女性婴儿却发生男性化。严重的P450scc和3β-HSD缺陷，表现为盐皮质激素合成缺乏，盐丢失；P450c17酶活性降低，发生高血压。睾丸中的17β-羟类固醇脱氢酶(17β-HSD)缺陷，表现为男性外生殖器发育不全，呈混合型，男女难辨。但可在青春期发生男性化。

雄激素功能缺陷：雄激素功能异常由于雄激素受体缺陷和15α-还原酶缺陷引起。雄激素受体缺陷即雄激素不敏感，分为不完全型和完全型。

(1)5α-还原酶缺陷：类固醇5α-还原酶同Ⅰ酶Ⅱ型活性缺乏，睾酮不能充分转化成DHT，男性假两性畸形发生。生殖结节和阴唇—阴囊褶的DHT浓度不足，外生殖器仅部分男性化。胚胎7～12周时，生殖器区域的5α-还原酶活性达到高峰，正处于男性外生殖器发生男性化时期。此期后，雄激素不能纠正此期的发育缺陷。这是一种特殊解剖性两性畸形，因此也称为假阴道会阴阴囊尿道下裂。睾酮和苗勒管抑制物质(MIS)分泌正常，旁中肾管退化，中肾管结构有不同程度发育。然而，输精管在前列腺呈盲端，所以即使精子发生，精液中也没有精子。本病常有家族史，为常染色体隐性遗传。青春期前，未能诊断明确的患者和睾丸未切除的患者，外生殖器在青春期进一步男性化，表现为阴茎生长、男性体型和体毛发育。睾酮水平正常或升高，DHT水平低下，尿类固醇代谢物5β／5α比值升高。HCG刺激后，比值进一步增高。

(2)完全型雄激素不敏感综合征(CAIS)：染色体核型为46，XY，外生殖器呈女性型发育。中肾管系统不能发生男性化。仅在腹股沟疝明显的患者观察到腹股沟和阴唇内的睾丸，但能够容易扪诊到。支持细胞分泌的MIS引起阴道短。青春期，促性腺激素水平升高增加对睾丸刺激，睾酮水平正常或升高，但无雄激素反应。皮肤和脂肪组织中的睾酮和雄烯二酮发生芳香化作用(P450aro；图13-3)，雌激素(雌二醇和雌酮)水平正常或升高。在无雄激素作用下，雌激素促使乳房发育。性毛和体毛稀少。原发闭经和不孕是就诊的主诉。雄激素受体测定、HCG兴奋试验和睾酮效应评价也要进行。位于X染色体的雄激素受体基因突变导致雄激素受体功能异常。

雄激素不敏感综合征患者的睾丸肿瘤发病率高，到20岁青春期结束时，睾丸应切除。然而，不完全型雄激素不敏感综合征在青春期发生男性化；因此应在青春期前切除睾丸。在青春期，少数患者发生原位癌，生殖细胞形态异常。晚期，支持细胞和间质细胞发生腺瘤样病变。

(3)不完全型雄激素不敏感综合征：患者男性化程度不一，表型多态性，从轻微的女性外阴到尿道下裂、隐睾和女性乳房及阴茎短小和不育。在新生儿期，患者表现为外生殖器混合型，男女难辨或阴茎短小。激素呈现雄激素不敏感的特征。睾酮、LH和FSH升高。雄激素体内刺激试验可作为进一步诊断。雄激素作用后，阴茎不发育或发育不充分，可以诊断为雄激素不敏感综合征。两性畸形明显或生化指标表明雄激素不敏感程度严重，应作为女性抚养。此外，性腺应在青春期前切除，防止青春期睾酮水平升高导致的男性化进一步发育。基因突变是不完全型雄激素不敏感综合征的发病原因。

(4)尿道下裂和小阴茎：尿道下裂或阴茎短小可以单独发生或与两性畸形并存。阴茎段尿道未能完全发育和融合，诊断为尿道下裂。尿道开口可在从会阴部到阴茎头的阴茎腹侧面的任何位置发生。根据尿道开口的发生位置，尿道下裂分为阴茎头型、阴茎冠型、阴茎型(远端和中段型)，阴囊型和会阴型。尿道下裂是一种两性畸形，是由于雄激素作用的中线未能融合所致。发病率为8‰。小阴茎是指阴茎发育过于短小，没有其他性分化异常存在。小阴茎的诊断具有统计学意义。在青春期发育阶段，低于同龄人正常标准的2．5个标准差可诊断为小阴茎；在新生儿期，阴茎伸长长度为2．8～4．2cm，低于2．5个标准差的长度为1．9cm，若低于1．9cm，诊断为小阴茎。

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