血友病
出处：按学科分类—医药、卫生 河南科学技术出版社《儿科疾病诊疗手册》第391页（3771字）
血友病(hemophilia)是一组遗传性凝血功能障碍的出血性疾病，包括：①血友病甲，即因子Ⅷ(又称抗血友病球蛋白，AHG)缺乏症。②血友病乙，即因子Ⅸ(又称血浆凝血活酶成分，PTC)缺乏症。③血友病丙，即因子Ⅺ(又称血浆凝血活酶前质，PTA)缺乏症。这一组疾病并不罕见，其发病率为5/10万～10/10万，以血友病甲较为常见。其共同特点为终生在轻微损伤后发生长时间出血。
【病因和发病机制】
血友病甲和乙为X连锁隐性遗传，由女性传递、男性发病。血友病丙为常染色体显性或不完全性隐性遗传，男女均可发病或传递疾病。
因子Ⅷ、Ⅸ、Ⅺ缺乏均可使凝血过程的第一阶段中的凝血活酶生成减少，引起血液凝固障碍，导致出血倾向。因子Ⅷ是一种大分子复合物：即由小相对分子质量的具凝血活性的Ⅷ：C和大分子量的血管性假性血友病因子(von Willebrand Factor；vWF)所组成，其中Ⅷ：C的含量很低，仅占因子Ⅷ复合物的1%。Ⅷ：C是一种水溶性球蛋白，80%由肝脏合成，余20%由脾、肾和单核一巨噬细胞等合成，其活性易被破坏，在37℃ 储存24h后可丧失50%。血友病甲患者Ⅷ：C减低或缺乏的机理尚未明了。VWF为因子Ⅷ的载体，它具有使血小板黏附于血管壁的功能，当vwF对缺乏时，可引起出血和因子Ⅷ缺乏。
因子IX是一种由肝脏合成的糖蛋白，在其合成过程中需要维生素K的参与。因子Ⅺ也是在肝内合成，在体外储存时其活性稳定，故给本病患者输适量储存血浆即可补充因子Ⅺ。
【临床表现】
出血症状是本组疾病的主要表现，终生于轻微损伤或小手术后有长时间出血的倾向，但血友病丙的出血症状一般较轻。
血友病甲和乙大多在2岁时发病，亦可在新生儿期即发病。血友病甲出血的轻重程度与其血浆中Ⅷ：C的活性高低有关：活性为0～1%者为重型，患者自幼年起即有自发性出血、反复关节内或深部组织(肌肉、内脏)出血，并常导致关节畸形；2%～5%者为中型，患者于轻微损伤后即严重出血．自发性出血和关节出血较少见。6%～20%者为轻型．患者于轻损伤或手术后出血时间延长，但无自主性出血或关节出血；20%～50%为亚临床类型，仅于严重外伤或手术后有渗血现象。血友病乙的出血症状与血友病甲相似，其轻重分型亦相似，因子Ⅸ活性少于2%者为重型，很罕见；绝大多数患者为轻型。因此，本病的出血症状大多较轻。
血友病丙较为少见，杂合子患儿无出血症状，只有纯合子者才有出血倾向。出血多发生于外伤或手术后自发性出血少见。患儿的出血程度与Ⅺ因子的活性高低并不相关，有些患儿的因子Ⅺ活性虽≥20%，却可有严重出血。本病患儿常合并V、Ⅶ等其他因子缺乏。
【实验室检查】
血友病甲、乙、丙实验室检查的共同特点是：①凝血时间延长(轻型者正常)。②凝血酶原消耗不良。③白陶土部分凝血活酶时间延长。④凝血活酶生成试验异常。出血时间、凝血酶原时间和血小板正常。
当凝血酶原消耗试验和凝血活酶生成试验异常时，为了进一步鉴别3种血友病，可做纠正试验，其原理为：正常血浆经硫酸钡吸附后尚含有因子Ⅷ和Ⅺ，不含因子Ⅸ，正常血清含有因子Ⅸ和Ⅺ，不含因子Ⅷ；据此，如患者凝血酶原消耗时间和凝血活酶生成时间被硫酸钡吸附后的正常血浆所纠正，而不被正常血清纠正，则为血友病甲；如以上两试验被正常血清所纠正而不被经硫酸钡吸附的正常血浆纠正，则为血友病乙；若以上两试验可被正常血清和硫酸钡吸附正常血浆所纠正，则为血友病丙。
用免疫学方法测定Ⅷ：C、因子 IX的活性，对血友病甲或乙有诊断意义。
【诊断和鉴别诊断】
根据病史、出血症状和家族史，即可考虑为血友病，进一步确诊须做有关实验室检查。血友病须与血管性血友病鉴别，后者出血时间延长、阿司匹林耐量试验阳性、血小板黏附率降低、血小板对瑞斯托霉素无凝集反应、血浆Ⅷ：C减少或正常、血浆VWF减少，或缺乏。此外，血管性血友病为常染色体显性遗传，家族调查亦有助于鉴别。
【治疗】
本组疾病尚无根治疗法。
1．预防出血 自幼养成安静生活习惯，以减少和避免外伤出血，尽可能避免肌内注射，如因患外科疾病需做手术治疗，应注意在术前、术中和术后输血或补充所缺乏的凝血因子。
2．局部止血 对表面创伤、鼻或口腔出血可局部压迫止血，或用纤维蛋白泡沫、明胶海绵沾鲜血或血浆局部压迫止血，亦可用棉球或纱布沾组织凝血活酶或凝血酶敷于伤口处。早期关节出血者，宜卧床休息，并用夹板固定肢体，放于功能位置，亦可用局部冷敷，并用弹力绷带缠扎。关节出血停止、肿痛消失时，可做适当体疗，以防止关节畸形。严重关节畸形可用手术矫形治疗。
3．替代疗法 本疗法的目的是将患者所缺乏的因子提高到止血水平，以治疗或预防出血。
(1)因子Ⅷ和因子 IX浓缩剂：多用人血浆冻干浓缩制剂，亦有牛、猪血浆的因子Ⅷ制品，近年基因工程重组人因子Ⅷ制剂已应用于临床。因子Ⅷ的半衰期为8～12h，需每12h输注1次，每输入1U/kg可提高血浆因子Ⅷ活性约2%。因子IX的半衰期为18～24h，常24h输注1次，每输入1U/kg可提高血浆因子Ⅸ活性约1%。
(2)冷沉淀物：系从冰冻新鲜血浆中分出，各药厂产品浓度和用量不一，用前应详细阅读说明书。国产冷沉淀制剂通常以400ml全血的冷沉淀物为一袋，容量为20ml～30ml，含因子Ⅶ和因子Ⅷ各80～100U、纤维蛋白原250mg、一定量的vWF及其他沉淀物。
(3)凝血酶原复合物：含有因子Ⅱ、Ⅶ、IX、X，可用于血友病乙的治疗。
(4)输血浆或新鲜全血：血友病甲患者需输给新鲜血浆或冰冻新鲜血浆，按1ml血浆含因子Ⅷ1u计算；血友病乙患者可输储存5d以内血浆，一次输入量不宜过多，以每次10ml/kg为宜。无条件时，可输给6h内采集的全血，每次10ml/kg，可提高患者血中因子Ⅷ活性10%。输血的疗效只能维持2d左右，仅适用于轻症患儿。
因子替代疗法的副作用主要有过敏、发热、溶血反应、弥散性血管内凝血、感染病毒性疾病等；大量反复应用者可出现肺水肿。
约15%血友病甲患者经反复因子Ⅷ替代治疗后，血浆中会出现抗因子Ⅷ的抗体，如输注常规剂量因子后无效者，常提示有因子Ⅷ抗体存在。对这些患者治疗方法是：①增加因子Ⅷ剂量达原剂量一倍以上，其中部分用于中和抗体，余下部分发挥止血作用。②活化因子Ⅶ(Ⅶa)或活化凝血酶原复合物，因子Ⅶa可直接与组织因子共同作用活化因子X(Xa)，从而促使凝血活酶的形成。③大剂量丙种球蛋白静脉输注。④应用免疫抑制剂，如环磷酰胺。⑤用链球菌蛋白A 吸附抗体。因子IX抗体发生率低，如发生时，可加大因子IX剂量即达到止血目的。
4．药物治疗 ①1-脱氨-8-精氨酸加压素(DDAVP)有提高血浆内因子Ⅷ活性和抗利尿作用，常用于治疗轻型血友病甲患者，可减轻其出血症状，剂量为 0．2～0．3μg/kg，溶于20ml生理盐水中缓慢静脉注射，此药能激活纤溶系统，故需与6-氨基己酸或止血环酸联用，如用滴鼻剂(100μg/ml)，0．25ml/次，作用相同。②雄性化激素达那唑(danazol)和女性避孕药复方炔诺酮均有减少血友病甲患者的出血作用，但其疗效均逊于替代疗法。
5．基因治疗 血友病乙的基因疗法已获成功。
【预防】
根据本组疾病的遗传方式，应对患者的家族成员进行筛查，以确定可能的其他患者和携带者，通过遗传咨询，使他们了解遗传规律。对家族中的孕妇要采用基因分析进行产前诊断，如确定胎儿为血友病甲患者，可及时终止妊娠。