溶血尿毒综合征
出处：按学科分类—医药、卫生 河南科学技术出版社《儿科疾病诊疗手册》第453页（3920字）
溶血尿毒综合征(hemolytic uremic syndrome，HUS)是由多种病因引起的微血管病，临床表现为血管内溶血、血小板减少和急性肾功能衰竭等。本病可发生于各种年龄，但最常见于＜2岁婴幼儿，是该年龄期急性肾功能衰竭最常见的原因之一。本病可分为典型和非典型两型，典型病例常有前驱胃肠道症状，非典型或散发病例常有家族发病史且会复发，预后不佳。
【病因】
典型 HUS与感染有密切关系。大肠杆菌 O157∶H7和志贺痢疾杆菌等能产生螺旋毒素(verotoxin)的细菌是HUS主要致病原，此类细菌存在于家畜肠道、未煮熟肉和未经消毒牛奶中。肺炎球菌、伤寒杆菌、幽门螺杆菌、假单胞菌、柯萨奇病毒、埃可病毒、流感病毒、水痘病毒、EB病毒以及轮状病毒等也引起本病。某些药物，如环孢素A、丝裂霉素、避孕药和干扰素诱导剂等偶可诱发本病。此外，HUS尚可继发于妊娠、肾移植和恶性肿瘤等。非典型病例常为散发，多无前驱感染，在兄弟姐妹中有同期或相隔数月、数年发病者，属常染色体显性或隐性遗传。
【发病机制】
HUS的病理基础是小血管内皮损伤，目前较明确的引起损伤的致病因子是螺旋毒素。该毒素能与微血管内皮细胞表面的 Gb3受体相结合，在48～72h后进入细胞，抑制蛋白合成、干扰信号传递，使细胞坏死。由于肾脏小血管内皮富含 Gb3受体，故病变常以肾小血管，尤其是人球小动脉和肾小球毛细血管为重。内皮细胞损伤后发生以下病理变化：①内皮肿胀使血管腔变窄。②内皮细胞坏死和中性粒细胞浸润，并释放出蛋白酶使内皮细胞与基底膜分离，造成基底膜胶原暴露，诱发血小板局部凝集形成血栓。③内皮细胞破坏后释出的 vonWillebrand因子促进血小板凝聚。④内皮细胞合成前列腺素减少，而血小板凝集释出的血栓素增加，引起小血管强烈收缩。细菌的另一种脂质多糖毒素亦可促使单核细胞释出肿瘤坏死因子和白介素一1使病变加重。肺炎球菌引起HUS则与其所带的神经氨酸酶有关，此酶可破坏红细胞、血小板和肾小球细胞表面的涎酸糖蛋白而致病。上述病理变化过程中由于消耗了大量血小板，临床上出现血小板减少；小血管腔内血栓形成可使红细胞破坏，引起溶血性贫血；肾小球人球小动脉和毛细血管丛病变可引起高血压、肾功能不全或急性肾衰竭。非典型病例发病机制尚不清楚，有认为系患者血中缺乏内皮细胞前列腺素(PGI2)生成刺激因子，在某些因素作用下而发病。
【病理】
HUS病变主要在肾脏，也可涉及脑、肠和心肌等器官组织。肾脏病理变化为肾小球毛细血管内皮细胞肿胀，坏死脱落，管腔变窄；内皮细胞与基底膜间隙增宽，有纤维素样物质和脂质沉积，系膜区扩张，内有泡沫状中空区；肾小囊有新月体形成；小动脉和毛细血管内有微血栓形成，严重者可发生肾皮质坏死。免疫荧光检查可见毛细血管壁有IgM、C3和纤维素沉积。电镜下可见内皮下和系膜区电子致密物沉积。急性期以后可残留下不同程度肾小球硬化、球囊粘连、新月体纤维化、全小球纤维化，间质纤维化和疤痕形成。其他器官病理表现类似肾脏，也以微血管栓塞和坏死性病变为主。有报道典型病例的病理变化以肾小球为着，非典型者则以小动脉病变明显。
【临床表现】
国外报道HUS多见于＜2岁婴幼儿、两性发病几乎相等；而国内报道在儿童期起病者不少，且男性显着多于女性。本病四季散发，也可于春、秋季呈地区性流行。
1．前驱病 多数为胃肠炎，表现为发热、呕吐、腹痛和腹泻，可伴血便；少数为呼吸道感染。症状持续数日至2周，其后有5～10日的无症状期。
2．溶血性贫血 起病急骤，血红蛋白在数小时内即迅速降至60g/L以下。患儿苍白、无力、烦躁不安或嗜睡，肝、脾轻至中度增大。尿色增深，但酱油色血红蛋白尿少见。部分病例可有轻度黄疸。
3．急性肾功能衰竭 与贫血同时发生，尿量显着减少或无尿，水肿，血压增高，出现尿毒症症状、水电解质紊乱和酸中毒。
4．其他 病变累及中枢神经系统者可出现烦躁、嗜睡、震颤、昏迷和肢体瘫痪等。心血管症状表现为心律失常和心力衰竭。
【实验室检查】
1．外周血象 红细胞和血红蛋白显着降低；血涂片见红细胞大小不等、嗜多染性，呈三角形、盔帽状，芒刺形成和红细胞碎片等；网织红细胞中度增多。白细胞增多，中性粒细胞增多，核左移；由痢疾杆菌所致者可出现类白血病样反应。血小板减少为本病的早期特征，多 ＜100 ×109/L(10万个/mm3)，一般持续7～10d，然后逐渐回升。
2．血液学检查 胆红素正常或轻度增高；血纤维蛋白降解产物增多，抗凝血酶皿降低。由肺炎球菌所致者 Coombs'试验阳性，使ABO血型鉴定困难以致难以配血。
3．尿液与肾功能检查 尿液检查有轻度蛋白尿，血红蛋白强阳性，镜下可见红细胞、白细胞和各种管型。血尿素氮和肌酐升高，肌酐清除率显着降低。同时出现高钾血症、低钠血症和酸中毒等。
【诊断与鉴别诊断】
主要诊断依据为微血管内溶血(进行性贫血、外周血红细胞大小不等，存在畸形红细胞和网织红细胞增多)，血小板减少和急性肾功能不全。症状不典型一者可做肾穿刺活检，如发现显着小血管病变和血栓形成有助于确诊。本病须与急性肾炎和其他原因所致的急性肾功能衰竭鉴别；也须与急性溶血性疾病，尤其是溶血性疾病并发肾功能衰竭者相鉴别。
【治疗】
1．治疗急性肾功能衰竭 尽早采用腹膜透析不仅能改善尿毒症症状，而且能透析出纤溶抑制因子(纤维蛋白溶酶原活化物抑制因子Ⅰ)，从而促进内源性纤溶机制、溶化微血栓使病情改善。
2．纠正贫血 当血红蛋白低于60g/L时应输给新鲜洗涤压积红细胞，每次2．5～5ml/kg，于2～3h内缓慢输入，必要时每隔6～12h可重复，以维持血红蛋白在70～80g/L。血小板减少、且伴有较为严重出血情况时可输给血小板，但须注意输入的血小板可能加重血栓形成，使用时应慎重，且输入的外源性血小板常很快会被消耗和破坏。在尿少、血容量过多病例输血须谨慎。
3．抗凝治疗 仅适用于早期有高凝状态的严重病例。可用肝素和血小板凝聚抑制剂双嘧达莫(dopridamole，潘生丁)。阿司匹林可同时抑制前列腺素I2(PGI2)和血栓素生成，一般推荐用小剂量(每日1～3mg/kg)以减轻对PGI2合成的抑制。
4．纤溶疗法 去纤维肽(defibrotide)具抗血栓形成和纤维蛋白溶解作用，也能促进PGI2合成。剂量为每日10ml/kg，静脉滴注，连用1～2周后改为口服1～6个月。据报道可改善凝血异常，减轻神经症状，控制高血压，肾功能也能部分或完全恢复。链激酶的疗效不肯定且有严重副作用，一般不用。尿激酶可按每日15000～30000U静脉滴注。
5．输注新鲜冰冻血浆 将新鲜血浆快速冰冻，置于-25℃ 以下冰箱备用；用时以37℃ 温水解冻后静脉滴入。首次用30～40ml/kg，以后以每日15～20ml/kg维持。用于非典型遗传病例有一定疗效，因本病患儿血中常缺乏前列腺素生成刺激因子，输入新鲜血浆可补充此因子。若本病由肺炎双球菌所致，则禁输血浆。
6．其他治疗 血浆置换疗法有较好的治疗效果，若与新鲜冰冻血浆合用疗效更好。PGI2输注在早期应用有效，晚期无效，且其半衰期较短，限制了其临床应用；初始剂量按每分钟2．5ng/kg输入，逐渐增加至每分钟5ng/kg。大剂量免疫球蛋白静脉注射(每日400mg/kg，连用5d)的疗效尚有争议。
【预后】
典型病例经早期积极治疗溶血性贫血和急性肾功能衰竭，尤其采用透析疗法者，死亡率显着降低，国外有报道可降至5%以下。多数病例能完全康复。当然预后也与疾病轻重和器官损伤程度相关。肾脏病变严重者可后遗慢性肾功能衰竭和高血压，需要长期透析或肾移植。中枢神经系统受累者可遗留智力低下、行为异常、癫痫和肢体瘫痪等。非典型病例病情较重，死亡率也高，即使好转也有复发可能，须长期随访观察。