心房颤动药物治疗的研究进展

出处：按学科分类—医药、卫生 上海科学技术文献出版社《临床心律失常诊疗手册》第215页（6462字）

心房颤动为最常见的一种心律失常，受患者不仅心排量下降，而且可以显着增加脑卒中(5倍)及病死率(2倍)的危险性。大量临床观察显示，及时转复窦性心律，并予有效维持为最佳治疗选择。前者有电学及药物两种途径，而维持窦性心律者仅药物治疗一项，据此，心房颤动治疗的新药研发有其迫切性及重要性。

【背景及概况】

Ⅰa类抗心律失常药物(奎尼丁、普鲁卡因胺、丙吡胺)曾是仅有的转复并维持窦性心律的药物，但较严重的不良反应明显制约其在临床的广泛应用。有研究表明，长期使用奎尼丁者死亡率显着高于安慰剂组。此后，Ⅰc类(普罗帕酮、氟卡尼)和Ⅲ类药物(胺碘酮)因良好的耐受性、疗效及安全性被临床视为长期预防心律失常的首选药物。然而上述药物有诸多不良反应，包括Ⅰc类的负性肌力及传导受抑效应。胺碘酮尽管上述不良反应较少，但长期使用者全身不良反应发生率颇高。晚近研究显示，心房不应期缩短为构筑心房颤动的电学基础。基于此，Ⅲ类抗心律失常新药的开发与研制已成为近期医药界治疗心房颤动的动态靶向。

【Ⅲ类药物的电生理基础】

几乎所有的房颤均由具短暂应激裂隙的复合折返波构成，后者的频度至少需连续出现4～6个方能成为房颤。因此，任何减少波动数的干预皆可终止心律失常。现认为抗房颤药物最理想的作用靶点为延长复极之时间(Ⅲ类效应)。电生理研究发现，颤动波时限延长每能继折返所需时间增加而减少折返环数量。后者多在阻断与复极过程相关的一种或多种离子通道后显示：延迟整流性钾流(内含快速钾离子流I_Kr和慢速钾离子流I_Ks)、晚期内向钾流［I_to］以及电压依赖内向整流性钾通道［I_Ki］。当增加晚期内向钠流［I_Na-s］或激活长时限L型钙流［I_Ca(L)］者则可呈现相同的效应。

部分Ⅲ类药物有一项特殊属性，称之为“依赖性反转作用”(reverse-use dependence)，即药物在缓慢心律失常时发挥最大效应，随心率的逐渐增速作用减弱。该现象易减弱抗心律失常药物用于治疗快速性心律失常时的疗效及诱发尖端扭转型室速毒副反应的两种严重弊端。缓慢心率诱发尖端扭转型室速的原因系与传导系统及其他心肌细胞间不应期存在显着离散有关。后者致终末复极异常(早期后除极)，现认为除触发尖端扭转型室速外，并可成为维持继后心律失常持续存在所需折返机制之基础。“依赖性反转作用”的细胞学机制迄今尚未阐明，有认为可能主要与离子通道的动力障碍相关(快或慢通道结合和开放率)。研究发现，凡能迅即显示具离子通道阻滞作用的药物，可于正常心率时达最大效应。反之，药代动力作用发生较缓慢者仅在必需时方发挥其影响，亦即于快速心律失常时具阻滞离子通道作用，而在出现生理心率时效应减弱，遂避免其致心律失常的危险。另当心律失常终止时，其阻滞作用随之减弱，以及时遏制尖端扭转型室速的发生。另有认为，“依赖性反转作用”尚与两类I_K通道的功能不同有关。I_Kr和I_Ks于复极所具之作用，需视折返环长度不同而异。动物实验发现，在生理心率范围内，虽I_Kr已处于稳态，且显示其最大效应时，而I_Ks却未能完全激活；当心率频速时，缓慢激活的I_Ks可递增其效应，并成为延迟整流性钾流的主要组分。

【Ⅲ类新药分类】

(一) 单离子通道阻滞剂

1.多非利特(Dofetilide)

(1) 药代动力学：本品给药后，随延迟整流性钾流快通道(I_Kr)的选择性阻滞，心房、心室动作电位时间和有效不应期可逐渐延长，但并不影响其传导性。摄药后起效快，作用持久为其特征性药代动力学变化。多非利特吸收完全，生物利用度超逾90%。血浆半衰期约9h(7～13h)。2/3药物以原型经肾由尿液排泄，肾功能损害者须递减用量。

(2.药效学：Sedgwick报道静注多非利特的临床研究结果显示，可延长QT间期并呈剂量相关，但对PR或QRS间期无甚影响。于高血药浓度患者可呈现“依赖性反转作用”。本品无负性肌力作用，甚至左心功能明显障碍及陈旧性心梗患者仍可常规给药。常规一项纳入患者共360例采用静脉给药的荟萃分析结果显示，转复成功率房颤为28%，房扑为66%，复律发生于静脉输注后20～50min内，内12例(3.33%)检获尖端扭转型室速，但仅1例需行电转复律术。另有一项比较多非利特与胺碘酮、普鲁卡因胺转复房颤/房扑疗效的临床研究结果表明，前者为优，尤以心律失常历时短暂者更佳。多项研究尚发现摄药途径不同，疗效亦有相当差异，多非利特经静脉给药者，于房扑转复的奏效率甚着，但房颤转复的成功率颇低。若予口服给药者，则于持续性房颤或房扑的转复，及继后窦性心律维持皆有效。

(3) 不良反应及注意事项：尖端扭转型室速为本品最严重的不良反应。静脉输注者，可见于给药后30～50min内；口服摄药者则以给药的最初3天内发生率最高。研究发现，快速性室性心律失常的检获率以女性为多，有报道甚至超逾3～4倍，尤见于并心力衰竭及肾功能不全者。基于此，摄药者应与最初3d住院观察，并按肾功能及QT间期测值，及时增减剂量。

2.其他新药 包括Almokalant，司美利特(Sematilide)和E4031，与多非利特相似。可选择性阻滞I_Kr通道，并具奏效甚快，作用持续时间较久的药代动力学特征。动物试验及人类研究表明，上述药物均可使QT间期，心房、心室有效不应期延长，并具“依赖性反转作用”现象。

Verdyin曾就实验犬静脉滴注Almokalant及d-sotalol对延长复极的作用进行研究，结果表明尽管Almokalant作用更着，但其尖端扭转型室速发生率亦较高。晚近另一项持续性房颤/房扑患者静脉输注Almokalant共100例的前瞻性研究结果显示，转复成功率为32%，平均转复时间3.5±2.2h，内4例出现尖端扭转型室速。迄今尚未见到有关E4031及司美利特(Sematilide)转复房颤临床研究的报道。

(二) 多类离子通道阻滞剂

1.索他洛尔(Sotalol)

(1) 药代动力学：本品为一种右旋及左旋异构体组成的消旋混合物，具非选择性β受体阻滞和Ⅲ类抗心律失常药物活性。右旋和左旋异构体，可阻滞具“依赖性反转作用”的I_Kr通道，并使内向整流性电流(I_KI)稍有减弱。口服给药吸收完全，生物利用度达100%，血浆蛋白结合率为0，不经肝脏代谢，几乎完全经肾排泄。

(2) 药效学：摄药后仅轻度延长PR及QT间期，并减慢心率。负性肌力效应极弱。当用为中等度左心功能不全患者(LVEF 0.37)治疗时，心脏指数下降约24%，而全身血管阻力(25%)及肺毛细血管楔压(84%)却有不同程度的增加。Benditt等就业已转复窦性心律的房颤/房扑患者共253例随机分列为80mg、120mg、180mg，2次/d及安慰组共4个剂量组，历经12个月随访发现，各组平均再发时间分别为106d、175d、229d及27d。观察期间无死亡及尖端扭转型室速病例。Evrard等报道围手术期患者口服索他洛尔后可明显减少心脏手术后房颤的检出率，另有报道届时受治患者心律失常的发生率较安慰剂组减少达50%～70%。

(3) 不良反应及注意事项：索他洛尔的不良反应与β受体阻滞剂及诱发尖端扭转型室速相关，且呈剂量依赖性，好发于给药后数天内，尤多见于用为室性心律失常治疗的患者。有报道因室上性心律失常行索他洛尔治疗的患者，出现严重致心律失常者为1.9%，其中尖端扭转型室速占1.3%。据此，消旋索他洛尔在防止房颤再发所具之疗效甚似Ⅰ类抗心律失常药物，但逊于胺碘酮。禁忌证与β受体阻滞剂相同，诸如窦房结及房室结功能不全、支气管哮喘、充血性心力衰竭等受治患者，尤其给药后数天内须予严密监视，包括血电解质(低钾血症及低镁血症)，并及时行相应治疗。肾功能受损患者酌减药物剂量。

2.伊布利特(Ibutilide)

(1) 药代动力学：本品虽可延长各种起搏频率的心房有效不应期，但无“依赖性反转作用”现象。给药后凭藉I_Kr受阻滞及I_Na-s之激活，每显示剂量依赖的QT间期延长效应。伊布利特肝代谢的首过效应极为显着，故不宜口服给药。清除半衰期多变，由2～12h不等(平均6h)。静脉输注的有效剂量为1～2mg。

(2) 药效学：多项安慰剂对照的临床试验皆表明，伊布利特干预房颤及房扑的疗效优于安慰剂，通常多在注射后30min内出现。如同多非利特，本品奏效率在用于治疗房扑(64%)者显着高于房颤(33%)者。研究发现，伊布利特可降低房颤的阈值，Oral等报道，凡经胸壁电转复前接受伊布利特治疗者，不仅能明显提高转复成功率，而且可减少能量约30%。更令人瞩目的是，一次电转复失败应用该药后再行电转复者，可使成功率明显提高。

(3) 不良反应及注意事项：研究发现，静注伊布利特后甚少出现心血管不良反应，与安慰剂并无差异，仅3.5%检获尖端扭转型室速，内约1.5%呈持续发作而需行电转复治疗。常于注射后40min内出现，尤多见女性、心力衰竭，或窦性心动过缓之患者。据此，临床应严格掌握治疗的适应证及禁忌证，给药期严密监测并及时处理。

3.阿义马林(Azimilide)

(1) 药代动力学：近期研究发现，Azimilide可阻滞I_Kr、I_Ca及I_Na通道。尽管能延长心房有效不应期，但对传导速度无明显影响。给药后，几乎完全由肠道吸收，清除半衰期为4～5d，7h达血药浓度峰值。血浆蛋白结合率为94%，经肝脏代谢。

(2) 药效学：有研究发现，健康志愿者最大承受剂量达20mg/d。本品具剂量依赖性QT延长的特征，当单剂给药量为8mg/kg者，QT测值可增加32%，届时PR和QRS无改变。血药浓度与给药剂量呈线性关系。一项Azimilide随机及不同剂量治疗阵发性房颤或房扑共384例的临床研究显示，与安慰剂比较，50mg、100mg或125mg组的复发危险性均有降低。另当剂量为125mg/d者，则其延长首次复发的时间明显优于安慰剂组(130 d对17 d，P＜0.002)。

(3) 不良反应及注意事项：Azimilide的耐受性极佳，汇集剂量35～125mg/d治疗室上性心律失常共906例的资料，发生尖端扭转型室速仅占0.55%，不良反应与总病死率与安慰剂比较相同。

4.替地沙米(Tedisamil) 可阻滞整流性钾流，为一短暂的外向离子流(I_to)通道，亦可能是ATP依赖钾通道(I_KATP)。本品可延长有效不应期，降低室性快速心律失常的发生，却对心肌收缩力无不良影响。研究发现，给药后其延长单相动作电位及心房不应期的作用每随心房率的增加而减少。

人类临床研究尚显示替地沙米可减慢心率，延长QT间期，但对QRS和PR间期无甚影响。静注给药具抗缺血效应，与艾司洛尔相似，而优于戈洛帕米(Gallopamil)。晚近，一项纳入稳定性心绞痛患者共203例，比较50mg、100mg、150mg组及安慰剂组疗效的研究显示，药物可减轻心绞痛症状及运动诱发的缺血性心电图改变，并增加运动耐量。但剂量过大则可能于临床出现腹泻症状。

5. Dronedarone 为一种由胺碘酮衍生的无碘酸盐药物，对心肌细胞膜有多种效应。动物实验证实具抗肾上腺素能作用，并延长激动传经房室结的时间、QRS及心房、心室不应期。对心房、心室肌有效不应期呈现“依赖性反转作用”现象。

药物对复极的影响每视给药途径不同而异。与口服给药比较，静脉输注Dronedarone可缩短心室复极时间。与胺碘酮相类似，能使复极趋于均一，减少由阿莫兰特(Almokalant)诱发的尖端扭转型室速。有报道，本品不仅可减少实验鼠心肌梗死后室性期前收缩的检出率，且无致心律失常作用。

6. 氨巴利特(Ambasilide) 可非选择性阻滞延迟整流性钾流(I_Kr和I_Ks)及其他复极钾流(I_to,I_Kl,I_Kach,I_Kur。近期研究显示，于心率频速时并具阻滞快钠通道效应(Ⅰb类作用)。

动物及人类心肌细胞研究显示，该药可延长心房有效不应期及动作电位时限，作用强度随药物浓度递增。未见“依赖性反转作用”现象。近期报道一项由迷走神经持续紧张制作实验动物(犬)房颤模型的研究结果，比较静脉输注相同剂量氨巴利特和索他洛尔所具之作用：前者可完全地(100%)终止心律失常，内83%得以维持；而索他洛尔仅12%，且不能维持。

【展 望】

采用传统药物治疗房颤和房扑尚存在较多的缺陷。新一代“纯”Ⅲ类抗心律失常药物对不应期的作用和不影响心肌兴奋性、传导性及收缩性的特性曾使医学界对“完美药物”的梦想有望实现。尽管上述所提及的药物仍非十分完美，但其在抗心律失常治疗中应该占有一席之地。尤其遇心力衰竭，或兴奋性、传导性异常的患者，当其他药物禁忌时，静脉输注伊布利特可迅速终止急性房颤，并可用为转复房扑的首选药物。鉴于多非利特易致尖端扭转型室速，故仅在其他药物不能应用或无效时方予考虑。索他洛尔、Ⅰ类药物及胺碘酮可用于防止房扑或房颤复发。

近来，实验室和临床研究正在对此类药物进行广泛的研究，认为其疗效的局限性以及致尖端扭转型室速现象，系与“依赖性反转作用”有关。新型药物以非钾离子通道为靶点，可克服其不利之处，并获取更佳的电生理学效应。若所给药物能选择性阻滞内向整流性钾流慢速组分(I_Ks)者，则可提高室率频速房颤的疗效，并降低室率缓慢时尖端扭转型室速的检出率。

开发其他新型抗房颤药物可能途径为寻找人类心房肌特定的靶离子通道。超快速整流性钾流(I_Kur以及乙酰胆碱敏感钾通道(I_Kach)等阻滞剂仅能延长心房的复极时间，却无致室性心律失常的不良作用。此外，Dronedarone，系由胺碘酮去碘基团后所得，不仅能秉承上代药物之良好疗效，却又可摒弃碘基团所致的不良反应。