鼠疫耶尔森氏菌的毒力决定基因
出处：按学科分类—自然科学总论 北京出版社《现代科技综述大辞典上》第1335页（2942字）
鼠疫之所以能造成三次世界性大流行，是因为它的病原体鼠疫耶尔森氏菌具有异常强大的毒力。
在E．E．Baker，T．W．Burrows，K．Higuchi和R．BenGurion等的工作基础上，世界卫生组织鼠疫专家委员会确认FI抗原、V和W抗原，色素沉着能力和产生鼠疫菌素为鼠疫耶尔森氏菌的毒力决定因子。
现代生物学方法的引入．使阐明毒力决定因子的基因控制和它们的致病机理成为鼠疫耶尔森氏菌的毒力研究的重点。已有的资料表明，鼠疫耶尔森氏菌的毒力主要由以下几方面的因素构成：
对抗宿主吞噬细胞机制的能力：当鼠疫菌经蚤类的口器最初进入哺乳动物或人类的机体时，它们很容易遭到宿主吞噬细胞的吞噬，但能耐受吞噬细胞内的杀菌作用。以哺乳动物较高的体温和吞噬细胞内的低钙离子浓度环境为信号，鼠疫菌首先停止分裂繁殖，其意义在于使其能够耐受细胞内的杀菌机制，然后表达一些对吞噬细胞具有毒性作用的蛋白质YOPs帮助它们从吞噬细胞中逃逸出来。
鼠疫菌的这一毒力机制是由存在于45MD质粒上的一组基因所决定的。这些基因构成多级操纵子系统，并表达多种蛋白质，其中包括作为这一系统标志的V抗原。
这一质粒的缺失或损伤，将导致鼠疫菌对所有宿主的毒力丧失。鼠疫菌在宿主机体内生活一定时间之后，其表面将形成一层蛋白质构成的封套，大量激活并消耗补体，阻碍吞噬细胞的吞噬活动，从而使鼠疫菌不再被摄入细胞内进入停滞状态，而保障它们在体液环境中的高速繁殖。
这种蛋白质即为FI抗原，现已确定其基因位于鼠疫菌最大的一个质粒之中，但因其两端的插入序列，该基因很容易整合到染色体中。FI抗原缺失的菌株，只丧失对部分动物的毒力，对小鼠仍是强毒的。
在褐家鼠中，也可能经过较长的潜伏期而发展成腺鼠疫。
在宿主机体内播散的能力：鼠疫菌还携带着一种6MD质粒。
其上编码着3个基因，凝固酶和胞浆素元活化因子结构基因pla、鼠疫菌素结构基因pst和鼠疫菌素耐受基因pim。其中pla基因可以编码一种38K的蛋白质，经两次水解之后转化为活化的pla蛋白，它具有两种不同的酶活性，在20℃时，它促使血浆凝固，这有利于鼠疫菌在蚤类前胃中形成菌栓，促进鼠疫的传播；而在37℃时，这同一种蛋白质又主要显示胞浆素元活化因子的活性，激活宿主的纤溶系统，溶解血块，有利于鼠疫菌播散。Pla蛋白是一种丝氨酸蛋白酶，它还有一种独特的性质，即能够降解鼠疫菌45MD质粒所编码的蛋白质YOPs。关于这种性质对毒力的影响有两种不同的见解，一种看法是，YOPs的降解产物才是真正决定鼠疫菌毒力的成份；另一种观点则认为，鼠疫菌YOPs的降解只是一种实验室假象，由于宿主体内存在着大量的胞浆素元作为Pla蛋白的基质，YOPs在宿主体内实际上并不遭到降解。
另两种基因对鼠疫菌毒力的影响也尚无定论。6MD质粒的缺失或损伤，造成鼠疫菌毒力一定程度的下降。当这种类型的鼠疫菌由皮下途径进入动物机体时，基本上没有致死能力；而腹腔注入时，具有中等程度的毒力；直接注入静脉，这种类型的鼠疫菌仍是强毒的。
由宿主机体摄取铁元素的能力：哺乳动物机体，存在着强有力的摄铁系统，以保证铁元素的有效利用。细菌摄取铁的能力是决定细菌能否在宿主的体液环境中迅速增殖最终形成败血症的最重要的因素之一。
鼠疫菌具有两种相互关联的铁摄取机制。其一是同其它致病的耶尔森氏菌共有的，当它们在缺铁环境中生长时，可以表达两种高分子量的铁调节蛋白；这些铁调节蛋白可能是存在于外膜上的铁转运机制，它能够与宿主体内形成的高铁血红素结合，并从高铁血红素分子上将铁离子直接转运至细胞内。铁调节蛋白的基因是染色体基因，已经克隆了其中一条蛋白带的结构基因。
另一种机制似乎为鼠疫菌所特有，它能从低浓度的含铁血红素的环境中，将高铁血红素吸附在菌体表面。当鼠疫菌在含有氯化血红素的培养基上生长时，菌落变成黑色。这能力被称为色素沉着能力。
也已识别了一条为色素沉着的鼠疫菌独有的外膜蛋白带。
编码与高铁血红素结合的蛋白及铁转运蛋白的结构基因位于细菌染色体中的相互邻接的区域之中，也是由于这一区域的两端具有插入序列样的结构，使这组基因的表达特别容易缺失。单纯缺失色素沉着能力的鼠疫菌株仍保持一定程度的毒力，但它在宿主机体内增殖的速度较慢，因而经皮下感染时，它不能使动物致死，但能在宿主体内增殖到一定的程度；而经静脉注入时，它仍为强毒。
毒素：与其它的革兰氏阴性菌一样，鼠疫菌的脂多糖成份也具有内毒素活性。它还有一种蛋白质毒素，由于鼠科动物对其特别敏感而称为鼠毒素。
这两种毒素均为菌体结合毒素，只有当菌体大量破溃时才发挥作用。而在濒死动物中，每克脾脏含菌高达1010以上，因而细菌在宿主体内的增殖速度是决定鼠疫菌毒力的根本因素。
各国的鼠疫研究者正致力于克隆并阐明决定鼠疫菌毒力的一个又一个基因。而在中国，与鼠疫防治直接有关的基础理论问题更受重视。
关于鼠疫耶尔森氏菌毒力已有的知识，尚不能完全解释在中国的鼠疫自然疫源地中所观察到的现象。例如，在中国内蒙存在着一型特殊的鼠疫耶尔森氏菌，它具有世界卫生组织所确认的全部四种毒力决定因子，能在它自己的宿主——布氏田鼠种群中引起猛烈的动物病，对其它一些鼠疫宿主动物，如长爪沙鼠和小家鼠，也有强大的毒力，然而对另一些常见的鼠疫宿主，如达乌尔黄鼠和旱獭以及豚鼠和家兔等实验动物，它却完全没有毒力。研究结果已初步表明，这种类型的鼠疫耶尔森氏菌在摄取铁的能力方面较弱，在人类血清中的生长速度尤慢。
此外，在这种类型的鼠疫自然疫源地也从来没有确诊过鼠疫病人。这样，它对人类是否无害?如确实无害，是否可以利用它去控制其它类型的鼠疫自然疫源地?这要求首先必须确定是哪一种毒力决定基因的缺失造成布氏田鼠中鼠疫耶尔森氏菌的这种独特的毒力特征，以及这种毒力决定因子是否由一种人们尚未认识的基因所控制。再如，中国的一些鼠疫自然疫源地在静息了20～30a之后又重新活动。在这静息期间，鼠疫耶尔森氏菌是否有可能以一种毒力缺陷的形式存在，在动物中引起一种以目前的监测手段不能检出的特殊形式的动物病?确定这种可能性，研究毒力缺陷的鼠疫耶尔森氏菌恢复其完整毒力的可能途径，将是影响鼠疫防制决策的重大课题。这些，将构成2010年内中国鼠疫耶尔森氏菌研究的主要方向。
。【参考文献】：1 任士明．鼠疫研究进展．北京：中国环境科学出版社，1988．107～117
2 何永山，等．中华流行病学杂志，1990，11(特1)：77～88
3 俞东征．医学分子微生物学进展．北京：中国科学技术出版社，1991．93～104
(中国预防医学科学院流行病学微生物学研究所俞东征副研究员撰)