缺氧性肺动脉高压发生机制

出处：按学科分类—自然科学总论 北京出版社《现代科技综述大辞典上》第1414页（3728字）

急性肺泡性缺氧可引起缺氧性肺动脉增压反应(HPPR)，缺氧停止后消退。

慢性缺氧可致肺血管持久收缩，引起肺动脉高压(PH)，后者可致右心室肥大，严重者发展为右心衰竭。慢性阻塞性肺疾患伴有的缺氧性肺动脉高压，是发展为肺心病必经的环节。高原居民持续缺氧，其肺血管阻力和肺动脉压持续增高，形成的肺动脉高压是高原心脏病发痛的中心环节。研究缺氧性肺动脉高压的发生机制，将为防治上述疾病提供理论基础。

缺氧性肺动脉高压的形成，主要取决于两个因素，即缺氧性肺血管收缩(HPV)和肺血管壁的结构改建。HPC导致肺动脉高压。

持续的HPC可引起肺血管壁的结构改建，肺血管壁增厚，弹性丧失和管腔缩小，从而加重PH。

1946年由范·尤勒和里斯传(von Euler & Liljestrand)发现HPV现象。

后来在研究中，对其发生机制的理解不断加深，从而改进了其防治措施。在70年代很多人对HPV的部位予以关注。

多数人认为肺泡气氧分压下降时，主要引起肺动脉分枝发生收缩。在肺动脉压升高的同时，左心房压和肺动脉楔压并无明显改变，从而排除了肺静脉收缩的可能性。

在HPV的发生机制方面，进行过大量研究工作。最初有人认为植物神经可能参与，但在70年代，用组织学方法没有发现肺的阻力血管壁有神经纤维。很多实验结果否定了植物神经参与调节肺血管阻力的可能。范·尤勒等发现猫的HPPR不因为切除迷走神经或星状节而受影响。广泛切除交感神经的病人，仍可发生HPV。类似的实验很多，大都不支持植物神经参与的观点。

劳埃德(Lloyd)本来认为HPV中有神经反射参与，但他在1966年表明改变了看法，认为神经反射在其中没有作用。1968年他进一步指出：周围附有肺组织的离体肺动脉，在缺氧时才能收缩。

他提出缺氧使肺组织释放某种活性物质从而引起肺血管收缩的看法。

很早就有人设想缺氧有可能影响肺组织对儿茶酚胺的合成、贮存和释放，从而导致肺血管收缩。应用α－肾上腺素能受体阻断剂，试图防止HPV的实验，未取得一致的结果。80年代国外有人注意到缺氧可致大鼠右心室收缩压增高，β－肾上腺素能受体增加。

用β－受体激动剂，不能减轻HPV。谢剑鸣等在80年代末发现缺氧动物肺血管的β受体减少，α受体增多。

组胺与HPV的关系，很早就引人注意。1972年哈斯(Hass)和伯格夫斯基(Bergofsky)以及塔克(Tucker)在1977年都指出大鼠和豚鼠肺血管周围的肥大细胞增生，可能释放组胺引起HPV。1968年郝济(Hauge)发现有6种抗组胺药可以抑制大鼠的HPPR。1974年萨斯曼诺(Susmano)应用扑尔敏于人，HPPR受到抑制。

很多人用扑尔敏或色甘酸二钠，都取得明显抑制HPPR的效果。后来，对组胺受体有了了解，组受在HPV中的作用，得以深入研究。

当刺激H₁受体时(同时阻断H₂受体)，则肺血管的阻力增加，H₂受体刺激时则不。

1984年姜和及孙秉庸的实验结果表明H₁受体阻断剂(扑尔敏)不仅可防止HPPR，而且还可防止慢性缺氧引起的PH和右心肥大。H₂受体阻断剂甲腈咪胍则可加强急性缺氧引起的HPPR。

70年代中期，有些人对前列腺素(PG_s)在HPV中的作用持否定态度。

如1975年魏格(Vaage)用前列腺素“抑制剂”消炎痛等于大鼠的离体灌注肺，未见HPV减轻，临床应用于缺氧性肺动脉高压病人，也未获阳性结果。进入80年代以后，PG_s在HPV中的作用日益受到重视。这是因为肺组织含有较多的PG_s，而且肺是PG_s合成的主要场所，肺组织含有丰富的PG_s合成酶。已知PGE，和PGI₂都可以减轻HPPR。

白三烯(LT_s)在HPV中的作用，虽经研究，但尚无完论。王迪浔等的实验结果表明LTS有一定作用。1988～1989年间，来自国外4个实验室的报告，均不支持LT_s介导HPV的观点。

慢性缺氧可显着抑制血管紧张素Ⅰ(AT－Ⅰ)向血管紧张素Ⅱ(AT－Ⅱ)转化。

凯(Kay)等的实验表明这可能与血管紧张素转换酶(ACE)活性降低有关。1992年王培勇和孙秉庸发现，在体外培养小牛肺动脉内皮细胞在缺氧早期ACE活性升高，以后降低。

1988年罗宾诺维奇(Robinoritch)等报道，大鼠在缺氧过程中输入AT－Ⅱ，可消除PH。这可能是由于在AT－Ⅱ引起肺血管收缩的同时，继发地引起PGI₂释放而导致肺血管舒张。

急性和慢性缺氧都可刺激心钠素(ANF)释放。ANF可使HPPR的程度降低。

这方面的报道，最近有增加趋势。

Ca²⁺和钙调蛋白(CaM)在HPV中的作用，是当前的研究热点之一。继麦克莫垂之后，孙秉庸等于1982年进一步证明钙离子通道阻断剂可减轻猪的HPPR。1986年王肇文和孙秉庸等证明硝苯吡啶(钙离子通道阻断剂)既可降低HPPR，也可减轻慢性缺氧所致的PH和右心肥大。

1986年陶林(Tolins)等证明钙离子通道增强剂可加强大鼠HPPR。1989年喀季(Guazzi)等报道高血压患者的HPPR增强，并可为钙离子通道阻断剂所消除。

类似的实验虽多。但都只间接说明Ca²⁺在HPV中的作用。1989年高钰琪等证实大鼠的HPPR伴有⁴⁵Ca²⁺跨膜流入肺血管平滑肌细胞增多。

CaM是细胞内的钙离子受体。

1987年蔡英年等发现缺氧大鼠肺组织的CaM活性量降低。1987年陈江帆和孙秉庸等首先证明缺氧10～11d家兔肺小动脉壁的CaM无明显改变。

1989年喻明芙和孙秉庸等进一步证实缺氧幼猪肺小动脉壁CaM活性量无明显改变。表明缺氧导致肺血管平滑肌内［Ca²⁺］增高，可充分激活细胞内原有的CaM，从而启动和维持血管收缩。

肺血管内皮细胞具有复杂的代谢和功能。1980年佛奇高(Furchgott)等发现内皮细胞舒张因子(EDRF)以来，很多研究者如布来协(Bra-Shers，1988)等、劳德曼(Rodman，1990)等都证明缺氧可导致EDRF的作用减弱或释放减少。因而在HPV中有一定作用。

肺血管内皮细胞还可产生内皮细胞收缩因子(EDCF_s)。1988年Yanagisawa等提纯的内皮素(ET)就是一个EDCF。现在已知ET有3种同形体、在肺、肾和脑内形成。

血管平滑肌、肾和中枢神经组织都具有ET受体。受体与磷脂酶C相连，可催化4，5－二磷脂酰肌醇(PIP₂)水解生成三磷酸肌醇(IP₃)和甘油二酯，启动细胞内钙的动员，最终导致血管平滑肌收缩。

1988年Yanagisawa即提出ET可能参与HPV，现在已有不少证据支持这一观点。例如1990年海达(Heida)报道培养的牛血管内皮细胞缺氧24h，即有内皮素释放增加。1991年曼(Mann)等报道合成的ET－1于离体灌流的兔肺，可致肺动脉压升高达1h以上。ET通过增加钙离子向平滑肌细胞内流，激活蛋白激酶C而引起肺血管收缩。

蛋白激酶C的抑制剂可显着降低血管对ET－1的反应。1991年有人发现先天性心脏病伴有肺动脉高压的病人，其肺静脉血浆中ET水平增高。

肺血管内皮细胞在HPV发生中的作用，是当前研究的热点。可以推断HPV可因缺氧导致EDRF减少或其作用减弱而发生，也可因ET及其他EDCF_s生成增多而发生。

关于HPV和肺血管结构改建的细胞内信息传递和细胞内分子调节除Ca²⁺－CaM和cAMP－cGMP外，则是报道不多。而IP₃和甘油二酯作为细胞内第2信使，和多胺作为细胞内调节分子，具有更重要的意义。

1992年王培勇和孙秉庸等的实验证明缺氧可使培养的小牛肺动脉内皮细胞和血管平滑肌细胞胞浆［Ca²⁺］和细胞内cAMP含量升高。1991年关战军和孙秉庸等报道，缺氧大鼠右心室收缩压升高，肺动脉中层厚度(MT%)和肺内动脉密度增加，这些改变在时间上与肺组织多胺(腐胺、精胺和精脒)含量增加一致。

1991年杜军英和孙秉庸等进一步证实缺氧幼猪肺动脉壁的多胺含量增加，其离体肺动脉在缺氧和组胺同时刺激下，［³H］－IPS积累显着增加。

缺氧性肺动脉高压的研究工作，正逐步深入到细胞和分子水平，最终将能针对其关键环节，提出更有效的防治措施。

(第三军医大学孙秉庸教授撰)