肾综合征出血热肾损害
出处：按学科分类—医药、卫生 科学技术文献出版社《肾脏内科疾病诊断标准》第287页（4896字）
一、概述
流行性出血热(epidemic hemorrhagic fever，EHF)是由病毒引起的，经鼠传播的自然疫源性疾病，是我国较常见的急性病毒性传染病。在不同的国家，名称不同，在我国和日本称流行性出血热、朝鲜为朝鲜出血热、前苏联称出血性肾炎肾病、北欧称流行性肾病等。1982年世界卫生组织将这些具有发热、出血、肾脏损害为特征的病毒性疾病统称为肾综合征出血热(hemorrhagic fever with renal syndromes，HFRS)。
HFRS临床上分发热期、低血压期、少尿期、多尿期、恢复期等5期，也有交叉重叠。临床表现以发热、低血压、出血、肾脏损害等为特征，按病情轻重分轻、中、重、危重4型。HFRS的肾脏损害作为HFRS的临床表现之一，虽有轻有重，但贯穿整个病程。HFRS预后与病型轻重、治疗是否及时、得当、密切相关。重型患者主要死亡原因是难治性休克、出血(主要是脑出血和肺出血)等。
二、病因
HFRS由汉坦病毒(属于布尼亚病毒科汉坦病毒)引起，属RNA病毒。汉坦病毒根据血清学检查分为23型，其中Ⅰ(汉滩病毒)、Ⅱ(汉城病毒)、Ⅲ(普马拉病毒)、Ⅳ(希望山病毒)型经WHO汉坦病毒参考中心认定，因不同鼠类携带不同血清型的病毒，临床表现轻重程度不一。如Ⅰ型主要宿主动物为姬鼠，所致疾病属重型；Ⅱ型主要宿主动物为褐家鼠，所致疾病属中型；Ⅲ型主要宿主动物为欧洲棕背鼠，所致疾病属轻型；Ⅳ型主要宿主动物为美洲田鼠，迄今未见人致病。我国主要流行Ⅰ、Ⅱ型病毒，Ⅲ型病毒也有发现。
三、流行病学
鼠类为主要传染源，在我国农村及林区主要传染源为姬鼠，在城市主要传染源为褐家鼠。目前认为传播途径主要为虫媒传播、动物源传播和垂直传播，其中动物源传播为最主要的传播方式。动物源传播又分为呼吸道传播、消化道传播、接触传播。本病流行广泛，主要分布于欧、亚两大洲，1993年起美国也发现本病流行。我国绝大多数省市均有发病和流行。本病多为散发，也有暴发流行，一年四季均有发病。家鼠型发病以春夏季为多，野鼠型发病以秋冬季为多。
四、发病机理
关于HFRS的肾脏损害机理并不是很明确，推测可能与以下相关。
1.免疫反应 肾脏免疫病理检查免疫荧光及电镜检查结果表明，病毒抗原、抗体及补体同时存在于肾组织中，且免疫球蛋白及补体呈颗粒样沉积，且在疾病早期，循环中存在大量IC并有补体活化，都可说明免疫反应参与了HFRS肾脏损害致病。
2.血管病变 EHF病毒直接侵犯血管内皮或诱发Ⅰ、Ⅲ型变态反应，导致血管活性物质的释放及循环免疫复合物沉积、激活补体致全身微血管广泛性损害，由于微血管的广泛损害，血浆大量外渗造成低血容量、低血压，肾脏血流灌注差。肾血流量减少后刺激肾素分泌，使血管紧张素Ⅱ增多，进一步收缩肾动脉加重肾缺血。肾血流量减少、少尿，还可导致Tamm—Horsfall蛋白及滤过的血浆蛋白形成管型堵塞肾小管。而且微血管病变致肾间质水肿及出血，压迫肾小管，促进肾小管坏死。
3.DIC、血小板凝集、凝血功能缺陷 病毒感染及免疫反应可导致DIC形成，它可引起全身广泛出血、血压下降，减少肾血流灌注；并致肾血管微血栓及微循环障碍，加重肾缺血，导致肾小管坏死，加重HFRS的肾脏损害。
4.体液因子 近年来发现体液因子一氧化氮和内皮素在HFRS急性损害期显着升高，并随病情发展呈动态变化，HFRS少尿期患者内皮素与尿素氮呈正相关。过量的一氧化氮在HFRS的低血压休克、出血和肾损伤发生发展中起重要作用。局部大量内皮素的释放可导致肾小球滤过率下降，是肾损伤的重要原因。
五、病理
1.大体表现 可见肾脏增大，重量超过正常1～2倍，皮质苍白，髓质出血、肿胀发紫。
2.光镜检查 主要病变在肾脏小血管、肾间质及肾小管。小血管及毛细血管管壁水肿乃至纤维素样坏死，血管周围单核细胞浸润，毛细血管内微血栓形成，可导致弥漫性血管内凝血。髓质间质水肿、出血，间质炎症细胞浸润，浸润细胞包括单核细胞、浆细胞，也有嗜酸白细胞。肾小管上皮细胞肿胀、变性，乃至坏死。肾小球病变相对轻微，系膜细胞及基质轻度增生，肾小球囊内有红细胞和蛋白，个别毛细血管袢萎陷，球囊粘连。重症者可伴球周炎症及水肿。
3.免疫荧光染色检查 在肾小球系膜区及毛细血管袢可见免疫球蛋白(IgG或IgM为主，有时伴有IgA)及补体呈颗粒样沉积，有时肾小管上皮细胞及基底膜上、小血管壁及肾间质也有免疫球蛋白、补体沉积。
4.电镜检查 可见肾小球上皮细胞肿胀，足突融合。肾小球和肾小管基底膜增厚，肾小球基底膜内、内皮下及系膜区、并偶尔在上皮下见到电子致密物，也有在肾小管基底膜内见到电子致密物的报道。血管壁弹力膜断裂，纤维素样物质渗出。
六、临床表现
HFRS的肾损害在不同的患者存在很大的差异，且每期严重程度均有不同。
1.发热期 在此期，起初尿检无异常，常在发病3～5日左右出现尿蛋白，部分患者尿蛋白出现时间更早，严重者可达+++，可伴镜下血尿。
2.低血压休克期 患者出现少尿，BUN开始上升，尿检有大量蛋白、管型、红细胞及白细胞，严重病例尿中可见由血浆及细胞碎屑凝聚而成的膜状物，它是本病的特征表现。
3.少尿期 患者少尿，甚至无尿。少尿的程度与疾病的严重程度相关。BUN、CR急剧上升，可出现典型的高分解代谢性ARF。由于少尿、肾衰竭，患者可出现高钾、代谢性酸中毒、水潴留、高血压、充血性心力衰竭、脑及肺水肿或急性呼吸功能衰竭。此时，出血性表现如肉眼血尿、皮下出血、球结膜下出血、咯血、胃肠道出血等往往更为严重，肾脏被膜下也有出血。
4.多尿期 进入多尿期，随着利尿，大多数患者病情逐步改善。而此期尿量增多，常达4000～6000ml/d，多尿期的长短与肾损害程度有关。在多尿期的初期，BUN、CRE仍可能继续上升，随后逐步下降，蛋白尿也随着利尿而逐渐减少乃至消失；原来病情严重者，仍可出现各种水、电解质紊乱，甚至可再次出现休克，诱发第二次肾衰竭。
5.恢复期 在恢复期，开始仍残留有多尿及尿浓缩功能减退，病程超过2个月后，多数患者均可恢复尿的浓缩功能。少数重症及老年患者尿浓缩功能异常可持续很长时间。
七、检查
1.尿液检查 尿常规有明显的蛋白、红细胞、白细胞、管型。尿比重下降；尿β2微球蛋白、溶菌酶(LZM)升高，尿N—乙酰—β—D氨基葡萄糖苷酶(NAG)增高；尿酸化功能异常；尿渗透压异常；尿中可见由血浆及细胞碎屑凝聚而成的膜状物。
2.血常规 外周血白细胞总数增多，可达(15～30)×109/L。分类中早期以中性粒细胞为主，以后淋巴细胞增多，并出现较多的异常淋巴细胞。从发热至低血压期因血液浓缩，红细胞总数和血红蛋白升高，血小板明显减少。
3.血液生化 多数患者在低血压休克期，少数患者在发热后期开始出现血肌酐、尿素氮升高，多尿后期开始下降，部分患者血ALT、AST、心肌酶升高。
4.凝血因子 凝血时间、凝血酶原时间、纤维蛋白原、部分凝血活酶时间、鱼精蛋白副酶试验(3P试验)、纤维蛋白原降解产物可有不同程度的异常。
5.血清学检测 采用间接免疫荧光试验(IFA)或酶联免疫吸附试验(ELISA)检测，若患者血清中抗HV—IgM阳性或IgG双份血清(间隔1周以上时间采集)滴度升高4倍以上有诊断意义。
6.病毒核酸检测 采用RT—PCR方法检测患者的血或尿中病毒核酸该方法具有特异性强、敏感度高等特点，有助于疾病的早期诊断。
7.肾活检 本病肾活检具有危险性，不建议采用。
8.超声 肾脏体积正常或增大，部分患者肾包膜下可见一个或数个液性暗区，常出现肾锥体增大呈无回声区和“压迫征象”。
9.核素肾图 HFRS肾图异常，在不同时期表现不同。
八、诊断
根据流行病学资料、临床表现、实验室检查结果可做出诊断。
1.流行病学 患者发病在流行季节，进入疫区或2个月内有疫区居住史，与鼠类直接或间接接触史。
2.临床表现 具有起病急、发热、头痛、眼眶痛、腰痛、酒醉貌，球结膜水肿、充血，有出血点，肾功能损害等表现。典型病例有5期临床经过，包括发热期、低血压休克期、少尿期、多尿期及恢复期。
3.实验室检查 实验室检查可见外周血白细胞增多、血小板下降，尿变化显着，血肌酐、尿素氮升高，血特异性抗体或HV—RNA阳性。
无特异性实验诊断条件的医疗单位，在流行病学、临床表现、常规实验室检查和病期经过4项中有3项阳性者可确诊。
九、鉴别诊断
1.急性链球菌感染后肾小球肾炎 起病急，常于1～4周前有前驱感染病史。临床可见血尿、蛋白尿、一过性中度血压升高、一过性氮质血症等表现，也可有发热、周身酸痛等全身表现，血补体C3下降，8周多可恢复正常。此病无季节特点，无HFRS的“3红”、“3痛”、球结膜水肿及皮肤出血点等主要特征，血小板无明显变化，且无血特异性抗体或HV—RNA阳性，有助于鉴别。
2.急性肾盂肾炎 患者可发热、腰痛、肾区叩痛，并有尿频、尿急、尿痛，尿中可出现蛋白、红细胞、白细胞、脓细胞和管型，尿培养阳性。而HFRS具有的流行特点、临床表现、特异性抗体均有助于鉴别。
3.急性肾小管坏死 临床表现为少尿、甚至无尿，有水、电解质紊乱、酸碱平衡失调等，血肌酐、尿素氮急剧升高，尿蛋白常无明显异常。但本病同样无HFRS的“3红”、“3痛”表现，无特异性抗体异常，对鉴别诊断有帮助。