他克莫司

出处：按学科分类—医药、卫生 山东科学技术出版社《最新药物手册》第479页（1828字）

1989年日本首次上市。

【别名】他可罗姆，普乐可复，Prograf，FK－506。

【药理】他克莫司进入细胞后先与受体蛋白FKBP12结合为FK－506－FKBP12，此复合物再与细胞内一种钙调磷酸酶高亲和性结合并抑制其活性，最终抑制IL－2的转录，阻断Ca²⁺依赖性T细胞的活化途径，T细胞因而受到抑制，从而发挥强大的免疫抑制作用。虽然其结构与环孢素迥然不同，但二者免疫抑制机制相似，他克莫司在体内、外抑制淋巴细胞活性的能力强10～100倍，且肝毒性小。

他克莫司一般口服给药，也可静脉用药，必要时可鼻胃管给药，主要在小肠吸收。口服F约25%，T_max0．5～6h。0．15mg／kg，iv，C_max为10～24ng／ml，体内分布广泛，T_1／2为5．5～16．6h。主要和白蛋白、α₁－酸糖蛋白结合，大部分在肝脏中通过CYP3A4酶系统进行脱甲基作用或羟化作用而代谢。胆汁是主要的排泄途径，小于1%以原形药物从尿液及粪便中排泄。

【用途及用法】适用于肝功能异常的移植患者以及环孢素中毒时的转换治疗和难治性排斥反应。

肝移植：0．10～0．20mg／(kg·d)；肾移植：0．15～0．30mg／(kg·d)，饭前1h或饭后2h，po，bid。首次剂量在肝移植术6h后或肾移植24h内给予。如患者不能口服，可静脉给药，肝移植：0．01～0．05mg／(kg·d)；肾移植0．05～0．10mg／(kg·d)，均24h持续ivdrip。根据血药浓度调整剂量。儿童：首次治疗，开始剂量应是成人推荐的1．5～2倍，以达预期的血药浓度。肝损害患者应减量。

【不良反应】主要是头痛、震颤、失眠、感觉异常，腹泻、便秘、转氨酶升高，高血压，感染，糖耐量降低和肾功能减退，一般减少剂量后，症状可以缓解。

在肝移植随机分组试验中，514例应用他克莫司并皮质激素，515例应用环孢素，发生一项以上不良反应他克莫司组为99．8%，环孢素组为99．6%。在美国观察组中，头痛为64%比60%，震颤为56%比46%，失眠为64%比68%，感觉异常为40%比30%；腹泻为72%比47%，恶心为46%比37%，便秘为24%比27%，转氨酶异常为36%比30%，高血压为47%比56%，肾损害为40%比36%，高钾血症为45%比26%，低钾血症为29%比34%，高血糖为47%比38%，贫血为47%比38%，白细胞增多为32%比26%，血小板减少为24%比20%。其他有药热、哮喘、外周水肿等过敏反应。不良反应发生率明显高于同期欧洲观察组。

【制剂】普乐可复，胶囊剂，1mg，100粒／盒；5mg，50粒／盒。注射剂，5mg／1ml，日本藤泽制药。

【临床评价】他克莫司较环孢霉素在肝移植方面有明显优势，可显着降低急性、耐激素或难治性排斥和慢性排斥的发生，肝脏毒性小。在肾移植方面，他克莫司也较环孢霉素能更明显降低急性排斥和耐激素急性排斥，但不良反应及感染发生率并未增加。

【注意事项】①对本品过敏的患者及孕妇禁用，哺乳妇女使用本品时应停止哺乳，2岁以下患者使用本品前应作有关EBV病毒血清学方面检查。②本品注射液用5%葡萄糖或生理盐水稀释至0．004～0．1mg／ml后才能使用，24h总的静脉用量为20～25ml，用药一般不超过7d。③含有聚乙烯氢化蓖麻油，可能引起过敏反应。注射时不能使用PVC塑料管道及注射器。④他克莫司的代谢主要通过CYP3A同工酶，凡能抑制该酶活性的药物，如硝苯地平、氟康唑、酮康唑、克拉霉素、红霉素、环孢素等，都可能减少他克莫司的代谢，导致血药浓度增高；反之增加该酶活性的药物，如苯妥英钠、利福平等均引起他克莫司代谢增加，血药浓度减低。⑤避免与肾毒性药物如两性霉素B、氨基糖苷类抗生素等合用。⑥血糖过高患者必要时用胰岛素。