肾病综合征
出处：按学科分类—医药、卫生 河南科学技术出版社《儿科疾病诊疗手册》第444页（7310字）
肾病综合征(nephrotic syndrome，NS)是由各种病因引起肾小球毛细血管通透性增高、导致大量蛋白尿的临床症候群，其临床特征为大量蛋白尿、低蛋白血症、高脂血症和不同程度的水肿。
NS为儿科泌尿系常见病之一，据全国协作调查资料，本病占儿科泌尿系住院病例的21%，仅次于急性肾炎，居第2位。NS按病因可分为原发性、继发性和先天性3种类型：90%以上患儿属原发性；继发性者多见于过敏性紫癜、系统性红斑狼疮和乙型肝炎病毒相关肾炎等疾病；先天性者在我国较为少见。本节主要叙述原发性NS。
【病理】
原发性NS主要病理改变在肾小球，大致可有以下5种病理类型：微小病变(MCD)、局灶性节段性肾小球硬化(FSGS)、系膜增生性肾炎(MsPGN)、膜性肾病(MGN)和膜增生性肾炎(MPGN)等。
儿童中以MCD 为常见，其次为FSGS和轻、中度MsPGN。因3型之间可互相转变，故有认为此3型很可能代表了同一疾病的不同发展时期。原发性MGN在儿科甚为少见，仅占1%～2%，绝大多数 MGN 为乙型肝炎病毒相关肾炎。MPGN是较为严重的病理类型，肾小球基底膜可有大量免疫物质沉积和系膜增生，与 MCD、MsPGN 和 FSGS显着不同。除肾小球病变外NS也可以有不同程度的肾小管和间质病变，如肾小管上皮变性、萎缩、间 质水肿、单核细胞浸润和纤维化等。近年研究表明这些病变除反映疾病的严重程度外，间质炎症和纤维化也是疾病慢性化的指标，有判断预后的意义。
【病因】
原发性NS，尤其是MCD型病因未明。患儿起病或复发前常有呼吸道感染，有较高的变态反应(如湿疹、哮喘和枯草热等)伴发率，血清IgE升高，但与发病关系不明。近年来，国内、外探索人类白细胞抗原(HLA)与NS的关系，发现患儿某些位点的频率较高，显示发病有遗传基础。不同国家地区位点频率可有所不同，国内报道皮质激素敏感患儿以HLA-DR7，抗原频率为高(38%)；频繁复发患儿则与HLA-DR9相关。
目前认为原发性NS的发病机制与T细胞免疫功能紊乱有关。患儿T细胞总数与T辅助细胞数降低，T抑制细胞数升高；血中存在免疫应答抑制因子，一些细胞因子，如IL-2、-6、-8和血管通透因子等显着增高。其中血管通透因子和IL-8已经过动物实验证实有致蛋白尿作用。
蛋白尿是由于肾小球毛细血管通透性增高所致。NS时由于基底膜构形改变使大孔增多、小孔相对减少，血浆中分子量较大的蛋白能经肾小球滤出；另一方面由于基底膜阴电荷位点和上皮细胞表面的阴电荷减少，使带阴电荷的蛋白(如白蛋白)得以大量通过。持续大量的蛋白尿会促进肾小球系膜硬化和间质病变，逐渐导致肾功能不全。
【病理生理】
大量蛋白尿可引起以下病理生理改变。
1．低蛋白血症 血浆蛋白由尿中大量丢失和从肾小球滤出后被肾小管吸收分解是造成NS低蛋白血症的主要原因；蛋白丢失超过肝合成蛋白的速度也致使血浆蛋白降低。患儿胃肠道也可有少量蛋白丢失，但并非低蛋白症的主要原因。
2．高脂血症 患儿血清总胆固醇和低密度、极低密度脂蛋白增高，其主要机制是低蛋白血症促进肝合成蛋白增加，其中的大分子脂蛋白难以从肾排出而蓄积于体内，导致了高脂血症。血中胆固醇和低密度脂蛋白，尤其a脂蛋白持续升高，而高密度脂蛋白却正常或降低，促进了动脉硬化的形成；持续高脂血症也可促进肾小球硬化。脂质从肾小球滤出可导致肾小球硬化和肾间质纤维化。
3．水肿 水肿的发生与下列因素有关：①低蛋白血症降低血浆胶体渗透压，当血浆白蛋白低于25g/L时，液体将在间质区潴留；低于15g/L则可有腹水或胸水形成。②血浆胶体渗透压降低使血容量减少，刺激了渗透压和容量感受器，促使 ADH和肾素-血管紧张素-醛固酮分泌、心钠素减少，最终使远端肾小管钠、水吸收增加，导致钠、水潴留。③低血容量使交感神经兴奋性增高，近端肾小管Na+吸收增加。④某些肾内因子改变了肾小管管周体液平衡机制，使近曲小管Na+吸收增加。
4．其他 血清IgG和补体系统B、D因子从尿中大量丢失，使患儿体液免疫功能降低。抗凝血酶Ⅲ丢失，而Ⅳ、V、Ⅶ因子和纤维蛋白原增多，使患儿处于高凝状态。由于钙结合蛋白降低，血清结合钙可以降低；当25(OH)D3结合蛋白同时丢失时，使游离钙也降低。另一些结合蛋白降低，可使结合型甲状腺素(T3、T4)、血清铁、锌和铜等微量元素降低；转铁蛋白减少则可发生低色素小细胞性贫血。
【临床表现】
男性发病率显着高于女性(2～4∶1)，患儿起病前常有上呼吸道感染。
1．症状与体征 主要症状是不同程度的水肿，轻者仅表现为晨起眼睑水肿；重者全身凹陷性水肿，阴囊水肿使表皮光滑透亮，阴茎包皮或大阴唇水肿可影响排尿；严重水肿可伴发腹水和胸腔积液。患儿常有疲倦、厌食、苍白和精神萎靡等症状。血压多数正常，少数患儿有高血压症状。
2．并发症
(1)感染：呼吸道感染最为常见；其次为皮肤疖疮和蜂窝织炎，因皮下水肿使感染容易扩散。腹膜炎为NS较为突出的并发症，多见于有腹水患儿；致病菌以荚膜菌(如肺炎链球菌)和大肠杆菌为多见；临床表现为发热、腹痛和腹胀，腹肌僵硬和反跳痛可不显着。
(2)低血容量休克：多见于起病或复发时，或用利尿剂后大量利尿时。表现为烦躁不安，四肢湿冷、皮肤出现大理石状花纹，脉搏细速，心音低和血压下降。
(3)电解质紊乱：长期戒盐、大量使用利尿剂、呕吐和腹泻等可引起低钠血症和低钾血症。低钙血症常系结合钙的降低，若有游离钙降低，可发生手足搐搦。
(4)血管栓塞：低蛋白血症患儿的血液常处于高凝状态，胶体渗透压降低所致的血液浓缩和高脂血症更进一步促进凝血而发生栓塞。栓塞多数无临床症状，在大血管栓塞时才出现症状，如肾静脉栓塞可发生腰痛或腹痛、肉眼血尿或肾功能衰竭。近年来有报道称肺栓塞并不少见，也有脑栓塞的报道。股静脉穿刺取血误伤股动脉即致严重的股动脉栓塞。
(5)急性肾功能衰竭：多数为起病或复发时低血容量所致的肾前性肾功能衰竭；部分与原因未明的滤过系数(kf)降低有关；少数为严重增生性病变，如 MPGN和严重 MsPGN等引起的GFR降低所造成。
【实验室检查】
尿蛋白定性多数在+++～++++；24h尿蛋白定量常超过0．1g/kg，一次尿蛋白(mg/dl)/肌酐(mg/dl)＞2。可有透明和颗粒管型。血浆总蛋白显着下降，白蛋白低至10g～20g/L；胆固醇明显增高。血沉增快，可达100mm/h以上。血清蛋白电泳显示白蛋白和 γ球蛋白低下、α2球蛋白显着增高。肾功能、血清补体和血尿等因临床类型而异。
【诊断】
1．诊断标准 国内儿科的诊断标准为：大量蛋白尿(+++～++++)持续时间＞2周，24h尿蛋白总量＞0．1g/kg或＞0．05g/kg；血浆白蛋白＜30g/L；血胆固醇＞5．7mmol/L；水肿可轻可重。以上4项条件中以大量蛋白尿和低蛋白血症为必备条件。
2．临床分型诊断
(1)单纯性肾病：只具有上述4大特征者。
(2)肾炎性肾病：凡具有以下4项中之一项或多项者属肾炎性肾病。①尿红细胞多次超过10个/高倍视野(指分散在2周内进行的3次以上离心尿检查)。②反复出现高血压，学龄儿童＞130/90mmHg，学龄前儿童＞120/80mmHg，并排除皮质激素所致者。③持续性氮质血症，尿素氮＞10．7mmol/L，并排除由于血容量不足所致者。④血总补体(CH50)或血C3反复降低。
3．鉴别诊断 原发性NS必须与伴有肾病综合征症状的继发或原发性肾炎相鉴别，如狼疮性肾炎、过敏性紫癜性肾炎、链球菌感染后肾炎和急进性肾炎等。
【治疗】
1．一般治疗
(1)休息 无高度水肿、低血容量和感染的患儿无需卧床休息，即使需卧床者也应在床上经常变换体位，以预防血管栓塞发并症。
(2)饮食 水肿病例采用少盐(2g/d)；严重水肿和高血压患儿应予无盐饮食，但须按血钠水平加以调整，不宜长期禁盐。尿少病例应限制入水量。给予相当于同龄儿童正常需要量的热量和蛋白质；大量蛋白尿病例的蛋白摄入量应在每日2g/kg左右。
(3)维生素与矿物质：蛋白尿未控制、或激素治疗中的患儿应每日补充维生素 D500～1000IU，或每周口服1，25(OH)2D3(Rocal-trol)，每次1．25～2．5μg，同时加服钙剂。服药期间须监测血钙，以免过高。2．利尿 当水肿较重，尤其有腹水时可给予利尿剂治疗。①氢氯噻嗪(HCT)：每日2～5mg/kg，或螺内酯(安体舒通，antisterone)每日3～5mg/kg，均分3次口服。②呋塞米：每次1～2mg/kg，每6～8h口服或肌内注射。③6%低分子右旋糖酐：每日1次，每次10～15ml/kg，1h内静脉滴入；如加入呋塞米1～2mg/kg，效果更好，婴幼儿慎用。④人血清蛋白：0．5～1．0g/kg静脉滴注具有利尿效果，若用25%制剂1g/kg，可在2～4h内输入，输毕即予呋塞米1～2mg/kg静脉注入，对大多数水肿患儿有良好的利尿效果，但不宜多输，否则有可能会延迟肾病缓解和增加复发机会。在大量利尿时，必须注意防止发生低血容量休克和体位性低血压。3．防治感染 注意预防患儿因体液免疫功能低下而反复发生感染，注意皮肤清洁，避免交叉感染，一旦发生感染应及时治疗。预防接种需在病情完全缓解且停用糖皮质激素3个月后才进行。
4．肾上腺皮质激素
(1)泼尼松中、长程疗法：①先用泼尼松每日1．5～2．0mg/kg，分3～4次服用，共4周。②若4周内尿蛋白阴转(7d内尿蛋白连续3次阴性～极微量，或每h≤4mg/m2，则改为泼尼松2mg/kg，隔日早餐后顿服，继用4周。以后每2～4周减量1次，直至停药。疗程达6个月者为中程疗法，达9个月者为长程疗法。
(2)泼尼松短程疗法：①泼尼松每日2mg/kg，分3～4次服用，共4周。②4周后不管效应如何，均改为泼尼松1．5mg/kg隔日晨顿服，共4周。全疗程共8周，然后骤然停药。短程疗法易于复发。
(3)激素疗效的判断：①激素敏感：激素治疗后8周内尿蛋白转阴、水肿消退。②激素部分敏感：治疗后8周内水肿消退，但尿蛋白仍+～++。③激素耐药：治疗满8周，尿蛋白仍在++以上者。④激素依赖：对激素敏感，用药即缓解，但减量或停药2周内复发，恢复用量或再次用药又可缓解并重复2～3次者。⑤复发和反复：尿蛋白已转阴、停用激素4周以上，尿蛋白又≥++为复发；如在激素用药过程中出现上述变化为反复。③频复发和频反复指半年内复发或反复≥2次，1年内≥3次。
(4)长期激素治疗的副作用：长期服用糖皮质激素除发生常见副作用外，尚有骨质疏松和由于生长受抑制而身材矮小。突然停药、快速减量或并发急性感染等可引发肾上腺皮质危象。一旦发生应立即给予氢化可的松静脉滴注，每日5～10mg/kg。
5．复发或反复的治疗
(1)延长激素治疗时间：在疗程结束后继续用泼尼松2．5mg或5mg(或按0．25mg/kg)隔日口服来预防复发，用药时间可长达1．5～2年。
(2)免疫抑制剂：①环磷酰胺：在经泼尼松治疗、尿蛋白转阴后，即加用环磷酰胺，每日2mg/kg，分2～3次口服或每晨1次顿服，药物宜饭后服用以减少胃肠反应，复发者连服8周，激素依赖病例连用12周；用药期应鼓励饮水，保持充足尿量以预防出血性膀胱炎；每1～2周查血象，白细胞总数＜4×109/L时应酌减剂量，＜3×109/L时停药；秃发多为暂时性，不必处理；远期副作用为性腺受抑制，但总剂量 ＜300mg/kg时，此副作用轻微，另一副作用为诱发肿瘤。②苯丁酸氮芥：每日0．2mg/kg，分2～3次口服，连用8周，用药期每1～2周查血象(同环磷酸胺)。
(3)左旋咪唑2．5mg/kg，隔日口服，共1～1．5年。
6．皮质激素耐药的治疗
(1)继续诱导缓解：①延长泼尼松诱导期：即泼尼松每日1．2～2mg/kg，用至10～12周，然后再改隔晨顿服，部分病例在8周后可获缓解。②甲基泼尼松龙冲击疗法：每次15～30mg/kg加人10%葡萄糖液中快速静脉滴注(1～2h)，每日或隔日1次，3次为1个疗程，可用0．75g/m2加人适量生理盐水或葡萄糖液静脉滴注(1h)，随即给予2000ml/m2液体滴注，每月1次，连用6～8次。④环孢素 A：每日5～7mg/kg，分3次口服，维持血浓度在200～300ng/ml，疗程为3～6月；副作用主要是肾损害，须定期检测肾功能，其他副作用有高血压、高尿酸血症、高钾和低镁血症，钠潴留，多毛，牙龈增生等。⑤抗凝治疗：可用于膜增生性肾炎等严重病理类型。
(2)降蛋白尿治疗 因为大量蛋白尿所致肾小球高滤过会促进小球硬化，故降低蛋白尿有预防肾小球硬化和肾功能恶化的作用。常用血管紧张素转换酶抑制剂，如卡托普利(captopril)和依那普利(enalapri)等。
【预后】
小儿原发性NS的预后取决于病理类型，90%以上 MCD 对皮质激素治疗敏感，FSGS则仅10%～20%敏感，轻度 MsPGN 者50%敏感。激素治疗敏感儿中约30%初发后不再复发，40%初发后有1～3次复发，30%有频繁复发。频繁复发与下列因素有关：①初发年龄 ＜4岁。②初治疗程结束后3月内复发。③HLA-DR9型小儿易复发，HLA-DR7型小儿即使应用免疫抑制剂也不能减少复发。④病理类型属非MCD者。非频复发的患儿预后极好；频复发儿有可能变型和转化为激素耐药。激素耐药和非 MCD 型的预后欠佳；FSGS和 MPGN 有50%患者在10年内将发展为终末期肾病。
【附】先天性肾病综合征先
天性肾病综合征(congenita nephrotic syndrome)属少见病。本病并非单一疾病，而是不同病因所引起的一组疾病；其共同的临床表现是出生时或生后半年内出现水肿、蛋白尿、低蛋白血症和高脂血症。先天性肾病综合征可分为两型：①芬兰型：为常染色体隐性遗传，基因(CNF)定位于19q12～q13．1。多数为早产儿，胎盘巨大、重量超过25%体重，出生时或生后1个月内出现水肿，伴腹水。有大量蛋白尿、低蛋白血症和高脂血症(早期不着)。预后差，多死于感染，对皮质激素治疗无效应，目前多采用早期一侧肾切除，2岁后行肾移植。也有报道长期服用依那普利(enalapril)降低蛋白尿。②弥漫性系膜硬化型：临床表现类似芬兰型，部分病例可在1岁后起病，起病时已有持续肾功能不全，在诊断后数月内死于慢性肾功能衰竭，诊断须靠病理检查。
在诊断先天性肾病综合征时必须排除风疹病毒、巨细胞病毒、梅毒和弓形虫等宫内感染所致肾病。也须注意与早期起病的原发性肾病综合征鉴别。某些先天性综合征，如Drash综合征、甲-髌综合征和小头畸形等也可并有肾病综合征。