肝门部胆管癌
出处：按学科分类—医药、卫生 科学技术文献出版社《肝胆胰外科疾病诊断标准》第179页（10157字）
一、概述
肝门部胆管癌是指原发于胆囊管开口与左、右二级肝管起始部之间，主要侵犯肝总管及其分叉部以上左、右肝管的胆管癌，占胆管癌总数的58%～75%，是各类胆管癌中最常见、预后最差和处理最困难的。
二、研究现状
1.绝大多数患者能在术前明确诊断，真正的困难在于胆囊癌侵犯肝门部胆管、邻近肝门区的肝脏肿瘤、肝门区硬化性胆管炎及局限性肝门区良性狭窄等的鉴别诊断。
2.组织学和细胞学检查通常应用于诊断。
3.术前胆管影像学检查(ERCP、PTC、MRCP等)联合血管影像学检查(肝动脉造影、下腔静脉造影、选择性腹腔动脉及肠系膜上动脉造影等)对肝门部胆管癌的进程评估及可切除性判断起着重要的指导作用。
4.对肝门部胆管癌生物学、行为学的再认识改变了以往外科学治疗的观念，治愈性切除能延长生存期和改善生活质量已成共识。各种扩大切除能在可接受的并发症和死亡率范围内完成。肝脏移植应用于肝门区胆管癌的治疗已取得令人鼓舞的疗效。
5.针对晚期患者的各种姑息治疗措施正在逐渐完善之中。
6.基因诊断和基因治疗应用于临床尚有待时日，但最终可能变为现实。
三、病因学
肝门部胆管癌病因尚未明了，但普遍认为与以下因素有关。
1.胆管结石 肝门部胆管癌可伴发胆囊结石及肝内胆管结石，肝胆管结石并肝门部胆管癌有散在报道。据文献资料统计，约1/3的胆管癌患者合并胆管结石，而胆管结石患者的5%～10%将会发生胆管癌，提示胆管的长时间炎症、结石刺激及胆管上皮的增生性改变与癌变有关。
2.胆管寄生虫病 我国南方、香港、台湾及越南、韩国等常见的华支睾吸虫及泰国、老挝常见的麝猫睾吸虫感染可导致胆管炎、胆汁淤滞、胆管周围纤维化和胆管增生，是导致肝门部胆管癌的因素之一。如果在富含亚硝胺饮食习惯的地区，更增加诱癌的可能。
3.胆管囊性扩张症 胆管囊性扩张疾病易发生癌变，其癌变率为2.8%～28%，成年患者的癌变率远远高于婴幼儿，10岁以内癌变率为0.7%，20岁以内为6.8%，而20岁以后则为14.3%。囊肿内结石形成、细菌感染，特别是由于胆胰管合流常致胰液反流癌变发生。
4.原发性硬化性胆管炎 一般认为是胆管癌的癌前病变，因此行尸解证实和肝移植的病例分别有40%和9%～36%被证实尸胆管癌。
5.溃疡性结肠炎 慢性溃疡性结肠炎患者发生胆管癌的危险性较之无此病者高400倍以上，且发癌时间提早20年。胆管癌患者中8%有溃疡性结肠炎。许多胆管癌的发生是在全结肠、直肠切除术后数年内。
6.极少数胆管良性肿瘤 如肝门部乳头状瘤等可以癌变。
四、流行病学
肝门部胆管癌从解剖学划分属肝外胆管癌一部分，有着与肝外胆管癌相同的流行病学特点，肝外胆管癌在自然人群中的发病率不祥，通常从大量尸解中推算。Sako 1957年收集全球12组129571例尸解资料，肝外胆管癌占0.012%～0.458%，平均0.12%。随地区不同而异，北美0.09%，欧洲四国为0.01%～0.12%，日本最高为0.46%。肝外胆管癌在全部癌症死者中占2.88%～4.65%。我国38所医院共1979例癌症尸解中发现胆管癌占0.07%。以往曾认为肝门部胆管癌是一种罕见病，但近年来发病率逐年增高。美国每年有4500个新病例出现，国内资料亦显示肝门部胆管癌手术患者逐年明显增多，解放军总医院肝门部胆管癌病例数从10年前的每年10例以下，增加到每年30例以上。
肝门部胆管癌男女性别比例一般为(1.5～3.0)∶1，好发年龄50～60岁，具有一定的地理及种族分布差异，如美国1.0/10万，以色列7.3/10万，美洲印第安人6.5/10万，日本5.5/10万。从总体上看，亚洲地区发病率较高。
五、病理分型
肝门部胆管癌起源于左、右肝管和肝总管。尽管起源部位不同，但是大体形态相似。当肿瘤发生后，癌组织向胆管腔内生长，呈乳头状或息肉状，导致管腔阻塞或胆管壁内浸润生长，胆管壁明显增厚并向上下蔓延生长，癌组织还可能向胆管外软组织浸润性生长。根据以上生长方式，大体上可将肝门部胆管癌分为四型。
1.息肉样或乳头状型 此型特点是肿瘤呈息肉状向胆管内生长，临床上较少见，可能来源于胆管黏膜乳头状腺瘤的恶变。该类肿瘤分化程度高，一般不向胆管周围的血管、神经淋巴组织及肝组织浸润，故治愈性切除后预后良好。但早期病例有可能误诊为良性的乳头状腺瘤。
2.结节型 肿瘤呈结节状向管腔内突出，瘤体一般较小，表面不规则、基底宽。此类肿瘤亦多属于高分化细胞类型，生长、发展缓慢，但具有向周围组织和血管侵犯并向肝组织扩展的特点。临床上较少见，手术切除率较高，预后亦较好。
3.硬化型 系肝门部胆管癌中最常见者，肿瘤内纤维组织增生明显，故较硬而有明显的缩窄性倾向；癌细胞沿胆管壁浸润扩展，使管壁增厚，管腔狭窄，并向胆管外软组织浸润，形成纤维性肿块，肉眼观为灰白色环状硬结。硬化型胆管癌有明显的向胆管周围纤维结缔组织、神经周围间隙、血管、淋巴管及肝实质侵犯的倾向，多向肝侧浸润，阻塞肝管二级分支，手术时常需附加肝叶切除。有时癌细胞在胆管黏膜下扩展而黏膜外观尚属正常，肿瘤的上、下端常无明确界限，故在手术切除时胆管断端应送冰冻切片检查，以防切缘癌细胞残留。
4.浸润型 浸润型胆管癌分化程度低，在肝内、外胆管呈弥漫性侵犯。Cameron收集1011例肝外胆管癌病例中，该型有35例，占3.5%。镜下癌细胞内充满黏液，游离黏液亦见于基质中，少数细胞呈巢状沉积于大量纤维组织中。35例中12例直接侵犯肝组织，癌细胞沿胆管和胆管周围扩展，3例在正常黏膜下扩展，5例沿肝内外小静脉扩展，7例沿肝门淋巴管扩展，19例(73%)沿神经周围间隙或神经内扩展。
肝门部胆管癌按癌细胞分化程度和细胞类型可分为乳头状腺癌、高分化腺癌、中分化腺癌、低分化腺癌、未分化腺癌、黏液腺癌、腺鳞癌、磷状细胞癌等几种类型，其中95%以上为腺癌。按Brode标准：Ⅰ级占19%，Ⅱ级占48%，Ⅲ级占25%，Ⅳ级占3%。Klempnauer(1997)报道147例中，高分化33例、中分化107例、低分化7例。北京大学第一医院的统计资料显示高分化腺癌占27.5%，中分化占31%，低分化占41.3%。
由于肝门部胆管癌患者导致死亡的主要原因是高位胆管梗阻及肝衰竭，以往临床治疗的成败取决于是否能解除胆管梗阻并长期维持，故对其病理学特点的认识不够重视，且曾一度认为肝门部胆管癌分化好，生长慢，转移晚。从近几年手术切除后的远期疗效观察发现事实并非如此，第三军医大学西南医院肝胆外科中心20年来手术治疗181例，其中病理资料完整者94例中有一半以上为中分化或低分化，而术后预后较好者均为高分化腺癌。
六、临床表现
1.症状 肝门部胆管癌早期临床症状多为纳差、食欲下降、厌油、消化不良以及右上腹胀闷不适等，由于缺乏特异性，常按一般的胃病对症治疗。因此，患者到外科就诊时主要症状为黄疸，伴有尿色加深，全身皮肤瘙痒，少数患者可出现寒战、发热、恶心、呕吐、腹泻、倦乏等症状。肝门部胆管癌患者黄疸一旦出现，便进行性加重，尿呈茶色，粪便由浅黄色转变为陶土色，上腹饱胀不适加重，出现腹水、体重下降等全身症状。但最使患者注意的是进行性黄疸、皮肤瘙痒症和体重下降，这也是肝门部胆管癌患者的特征性临床征象。
临床上通常以黄疸出现作为肝门部胆管癌的首选症状，表现黄疸之前的上腹非特异性症状持续时间长短则视胆管癌距离胆管分叉部较远，黄疸等症状则可能持续较长时间，有的经数月甚至半年之久，待至出现黄疸而手术时，往往肿瘤已在肝门部广泛侵犯；起源于肝总管上端及胆管分叉部的癌，则黄疸出现的较早，能做手术切除的机会也较多。肝门部胆管癌中64%～70%为硬化型，其生物学特性是早期沿胆管壁向周围组织浸润，病史中出现黄疸并非早期。
2.体征 患者多呈重度黄疸，明显消瘦，全身可见皮肤瘙痒的抓痕；早期患者全身状况一般尚好，但到晚期时，则严重消耗，呈恶液质；腹水出现在晚期或合并肝硬化时。
癌肿位于肝总管时，肝脏肿大、质硬、边缘锐，一般为对称性肿大；但在Ⅲ型患者，胆管癌起自一侧，该侧肝叶萎缩而对侧代偿性增大，所谓萎缩—肥大复合征。如常始发于左肝管，则有右肝增大，但剑突下扪不到肝左外叶。晚期时患侧肝表面上可能扪到转移癌的肿块，肝门胆管处肿块一般不可触及。
胆囊呈空虚状，故不可触及。脾脏一般不增大，但在合并肝硬化和晚期的患者，脾脏亦可能增大。肝门部胆管癌一般少有远处转移。晚期患者可能有腹膜腔内的癌种植转移、腹内肿块、腹水、脐部的转移癌硬结等。肺部转移甚属少见。
七、检查
1.实验室检查 实验室检查的主要发现与长期的胆管梗阻、梗阻性黄疸和肝脏损害有关。随着患者全身情况改变，常有明显的低蛋白血症，甚至可出现皮下水肿；低血钾、低血钠比较常见，这些改变均可能是长期营养不良的结果，患者经过住院治疗和静脉内营养物质补充后，可望有明显改善；贫血明显的患者，需要输全血治疗。
(1)肝功能检查：显示黄疸性质为梗阻性，血清胆红素持续升高，以直接胆红素升高为主。碱性磷酸酶、γ—GT均呈明显升高。转氨酶升高，但亦可正常，改变不恒定。
(2)血清学检查：AFP正常，肿瘤标记物CEA、CA19—9)等有可能升高，但缺乏特异性。有的患者可能有HBsAG阳性反应，若同时有肝炎后肝硬化时，患者对手术(尤其是附加肝叶切除术)的耐受能力极差，有时单纯的肝胆管引流减压手术，亦可能导致肝衰竭。临床上应予以极大的重视。
(3)临床免疫学检查：指标多表现为细胞免疫和体液免疫功能降低，手术后1～3周内更呈明显受损，故手术后感染并发症较为常见。
2.影像学检查
(1)B型超声检查：B超是诊断肝门部胆管癌的首选方法。
①可显示肝内胆管扩张，肝外胆管和胆囊空虚；②扩张胆管远侧端管腔突然截然闭塞，并可发现等回声或低回声的团块影(可达91.6%)；③可以明确肿瘤的部位及浸润范围，肿瘤与肝动脉和门静脉的关系，以及门静脉有无癌栓；④同时尚可了解肝内有无转移及肝外淋巴结转移情况。B超的不足之处是可受肥胖、肋弓遮盖、肠道气体等因素影响，检查者的素质和经验也影响检测结果。术中B超探头近物分辨率高，直接与需要检查的部位接触而较少受干扰，可以探查到直径＜1cm的病灶，这对手术前没有发现的病灶、排除术前的假阳性诊断、评估肿瘤是否转移有临床价值。
(2)CT扫描：CT扫描的图像比较清晰，不受肥胖、肠道气体和操作者的主观因素影响。增强CT扫描可使组织结构更为清楚，可以弥补B超诊断的不足。CT能客观地显示肿瘤的部位和大小，肿瘤与周围组织的关系，显示肝叶的形态改变(肥大或萎缩)、肿瘤与尾状叶的关系，扩张的左、右肝胆管间连续性中断。尽管CT扫描难以发现＜1.5cm的肝门部肿块，但它能提供准确的梗阻水平及肝内胆管扩张征象。Choi报道，确定肝门部实质性病变的准确率，B超为21%，而CT达40%。近年来发展起来的螺旋CT，可以获得人体解剖结构无间断的信息图像，将这种特殊的图像采集方法和静脉注射造影剂相结合，用多种图像处理方法显示血管影像，产生CT血管造影。有报道双螺旋CT显示出的门静脉系统立体结构，可以获得比经肠系膜上动脉门静脉造影更清晰的门静脉系统立体图像。因此，螺旋CT可以代替血管造影显示门静脉系统结构，了解门静脉系统的受累情况。CT对淋巴结转移诊断颇为有用。
(3)经皮经肝穿刺胆管引流术(PTCD)：经皮经肝穿刺胆管造影(PTC)能详尽显示肝内胆管形态与走行变异，直接显示并明确肿瘤的部位、肿瘤累及肝管的范围、肿瘤与肝管汇合部的关系。这对术前确定手术方案具有重要意义，是一种可靠而实用的检查方法，其诊断正确率可达90%以上。但它是一种侵袭性检查，有引起出血、漏胆、胆管感染、气胸的可能，其并发症发生率为1%～7%；故主张最好安排在手术前日或手术前进行，造影后应尽量抽除胆管内胆汁及造影剂，并避免多次穿刺。
经皮经肝穿刺胆管引流术，在PTC之后随即放置导管作胆管引流即为PTCD。它在术前应用可减轻黄疸，但随机对照的临床试验表明：PTCD不仅不能降低手术死亡率，反而会引起出血、胆汁性腹膜炎等并发症，故目前普遍认为术前行PTCD并非必要；但当存在胆管感染而应用抗生素不能控制时，PTCD仍有其实用价值。经皮内镜(胆管镜)胆管引流术在日本开展较多，可造影、活检，了解病变性质与范围并减轻黄疸为扩大手术作准备。
(4)经内镜逆行胰胆管造影(ERCP)：ERCP是经纤维十二指肠镜将导管插入十二指肠乳头进行胰胆管造影，近20年广泛应用于临床。其成功率可达90%以上，其并发症发生率为4%。主要并发症有：急性胰腺炎、消化道穿孔、出血、急性胆管感染。ERCP可直接观察十二指肠乳头区，并能取组织活检，还可取胰液、胆汁行细胞学、分子生物学、生化和酶学检查，尤其适用于肝内胆管无明显扩张的梗阻性黄疸患者。ERCP能显示肿瘤的下界及梗阻以下的胆管情况，如胆管不完全梗阻，可显示胆管的不规则狭窄，其近端胆管扩张；如胆管完全阻塞，则出现造影中断现象，如同时行PTC和ERCP检查，则可以互相补充，完整地显示肿瘤上下缘，对判断肿瘤大小、范围和决定手术方案具有重要意义。
(5)血管造影：选择性动脉造影及经肝门静脉造影可显示肝门部入肝血管的情况及其与肿瘤的关系。肝门部胆管癌是一种低血管性肿瘤，血管造影一般不能对肿瘤的性质及范围做出诊断，但能了解有无肝内转移情况，显示肝门处血管是否受到侵犯。血管受浸的表现是狭窄或闭塞，如肝动脉或门静脉干受侵犯，则表示肿瘤有肝外扩展，难以施行根治性切除。但需区别血管狭窄是受压、移位引起，还是肿瘤细胞的直接侵犯引起。
为获得病变浸润范围的三维立体情况，近年来发展的影像诊断方法还有胆管造影CT、经动脉门脉显影CT、门脉胆管同时造影CT。
(6)磁共振成像技术(MRI)：MRI是20世纪80年代应用于临床的一种影像学诊断手段。它在颅脑、脊髓、四肢关节等方面的检查具有其独特的优越性。但对胆管系统的检查受限，由于上腹部脏器比较密集，且互相重叠，彼此间T1、T2值相差甚少，影响正常组织与病变组织的密度分辨。此外，MRI扫描时间长，受呼吸、心脏搏动等生理运动影响，易产生运动性伪影、肝门部血管受累情况及肝实质的改变，但不能提供比CT更为清晰的图像，惟较CT优越的是可在不同方位显示血管受累情况。目前，MRI对肝门部胆管癌的诊断应用，均不如B超和CT普遍。
(7)磁共振胰胆管造影(MRCP)：MRCP是近年来出现的一项无创伤，安全，操作简便，不用造影剂即可三维显示胰胆系统的影像学诊断技术。MRCP是利用胆汁含大量水分且具有长T2驰豫时间，而胆管周围组织T2驰豫时间相对较短；采用重T2加权成像技术突出显示长T2组织信号，通过三维图像显示胆管系统；快速自旋回波序列(PSE)技术使成像时间大大缩短，减少由于呼吸、心脏搏动引起的运动伪像。所得的原始图像用最大信号强度投影法(MIP)重组图像，显示整个胆胰系统结构，并可根据需要以不同的角度、不同的方向旋转成像，清除周围结构如胃、十二指肠等对胆管的重叠，以更好地显示病变情况。MRCP能获得不亚于PTC的清晰图像，清楚显示正常胆管系统，在肝门部胆管癌时能显示肿瘤部位、大小及浸润范围，能同时显示梗阻上、下两端胆管情况。而PTC只能显示梗阻上方情况，MRCP与ERCP有同样的敏感性、特异性、正确性，其诊断符合率可达91%。由于MRCP的高诊断符合率，因此，具有广阔的临床应用前景。
各种诊断技术各有其优、缺点，应有选择性地应用并相互补充已达到确诊目的。近年来的实践证明，应尽量避免应用侵袭性检查，因为这些检查不仅不能提高治疗效果，反而会引起严重的并发症。肝门部胆管癌的影像学诊断程序为：B超→CT扫描或螺旋CT→MRCP(ERCP、PTC)。
八、诊断
临床上常根据病史、查体、实验室检查及B超检查获得初步诊断，但要明确肿瘤的范围，尤其是肝内胆管受累的范围和程度，血管是否受侵犯以及有无肝脏和淋巴结转移等，应采用联合多种影像诊断技术的方法。
肝门部胆管癌的典型临床征象包括：①进行性加重的无痛性黄疸；②肝肿大；③胆囊空虚，不能触及；④肝内胆管扩张；⑤胆总管不扩张；⑥肝门区肿块。具有以上临床表现者，诊断为肝门部胆管癌并不困难。
临床上往往是以患者黄疸开始的时间作为疾病的开始，结果在不少患者中，黄疸持续的时间可能甚短，如2～3周的时间，但在手术探查时却发现肿瘤已向肝门部转移并浸犯主要的血管，难于做到根治性切除。此种情况常见于BismuthⅢ型的病变，因肿瘤开始时发生在左侧或右侧的肝管，故临床上并不出现黄疸，随着时间的推移，肿瘤沿肝胆管扩展直至阻塞主肝管的汇合部及对侧肝管开口时，才引起黄疸；甚至有时胆管癌向胆管外扩展，浸润肝门部软组织，又由于肝门部的转移侵犯肝总管而致黄疸。因此，临床上梗阻性黄疸的出现不一定是肝门部胆管癌的首发症状或早期症状。
慢性肝胆管梗阻必然引起该肝管引流范围的肝内胆管扩张，可以通过B超检查及CT扫描清楚地显示出来。属于Ⅲ型的肝门部胆管癌患者，在临床上未出现黄疸之前往往可以观察到肝内的局限性胆管扩张，但由于患者无任何症状，又无黄疸，故常导致检查者疏忽而丧失了早期发现患者的机会。待数月之后，当患者出现黄疸时，则病程已至晚期，失去了根治性切除的机会。因此在临床上应特别强调对肝门部胆管癌“亚临床期”的诊断。当发现患者有不能解释的局限性肝内胆管扩张时，应高度怀疑为肝门部胆管癌，而行进一步检查。
胆汁脱落细胞学检查虽然方法简单，特异性高，但敏感性太低，刷取细胞和钳取组织活检虽可提高阳性率，但在临床上通过PTCD或ERCP途径获得标本太困难，而且易发生出血胆漏胆管炎癌肿扩散等并发症，应用于术前定性诊断应用价值不高。
肝门部胆管癌虽然缺乏特异性肿瘤标志物，但下列相关抗原的检测对肝门部胆管癌高危人群普查、临床诊断、监测复发和判断预后有很大的价值。CEA、CA19—9)、CA125)、CA50、CA242)等糖链群肿瘤标记物对肝门部胆管癌有较高的灵敏度，阳性率仅次于胰腺癌，其中CA50和CA19—9)有较好的相关性，诊断敏感性为94.5%，但特异性较差，仅为3.3%。P53、P21、CerB2、nm23等基因产物特异性高，有希望成为新的肿瘤标记物。
总之，B超能对患者进行初步筛选，常能显示肝内胆管扩张、在肝门区截断、断面不规则，有时截断处可见中等回声软组织块影，胆囊及胆总管正常。结合病史有上腹胀痛不适，进行性巩膜、皮肤黄染，无胆结石、胆管手术既往史，化验检查除外肝炎、肝癌，未发现消化道其他部位有肿瘤征象，则可初步考虑为肝门部胆管肿瘤。CT可弥补B超判断实质病变准确率低的缺点，提高诊断准确率。近年来发展起来的螺旋CT，除可发现常规CT甚难以诊断的小病变外，尚可代替血管造影显示门静脉系统结构，了解门静脉的受累情况，其诊断率为门静脉优势相86%，肝动脉优势相100%，对可切除性判断正确率为60%。MRCP能清楚显示肿瘤部位、大小及浸润范围，并能同时显示梗阻上、下两端的胆管情况，无创，不需使用造影剂，其诊断符合率可达91%。
九、鉴别诊断
肝门部胆管癌的临床表现可见于肝门区良性胆管狭窄、胆囊癌侵犯肝门部胆管、肝细胞癌或胆管细胞型肝癌侵犯肝门区胆管或腹腔内其他脏器的恶性肿瘤肝门区转移等，因此，要重视肝门部胆管癌与这些疾病的鉴别诊断。
肝门部胆管癌与胆囊癌肝门区转移的鉴别要点是：①胆囊癌时右上腹常可触及肿块；②CT发现涉及第Ⅳ段和右肝胆囊区的充盈缺损常见于胆囊癌，而不出现于胆管癌；③选择性侵犯第Ⅴ段胆管及肝门部胆管高度提示为胆囊癌。
肝细胞癌的胆管侵犯所致的胆管内癌栓是另一个常误诊的情况。此等患者，肝内的占位性病变可能较小，在B型超声诊断和CT的描记片上均未能发现，有时在手术探查时亦看不到肝脏上的癌结节，ERCP检查时可发现肝管的息肉状阴影向胆管腔内突出，故最大的可能性是诊断为息肉状胆管乳头状腺癌。多数肝细胞癌胆管癌栓表现有：①肝炎、肝硬化的病史；②血清HBsAG检查呈阳性反应；③肝内的占位性病变；④血清AFP检查呈阳性或含量升高。
当胰腺癌、胃癌及结肠癌等发生肝门区转移时可引起类似肝门部胆管癌的梗阻症状但较少见，并常有原发病的表现或腹腔内脏器癌症手术的病史。
肝门部胆管癌(尤其是弥漫型)与硬化型胆管炎的鉴别是其鉴别诊断中的主要问题，已有不少有关二者误诊的文献报道，虽然组织学诊断是最后确定病变性质的手段，但其所遇到的困难和做出不符合实际的诊断情况亦常有发生，如黄志强等报道1例肝门部胆管癌阻塞及黄疸的患者，手术时从胆总管切开处取活组织送检，诊断为“硬化性胆管炎”经过狭窄部扩张和右肝管内放入一内支撑管，术后黄疸消退，证明为胆管癌。另1例男性患者，临床表现和影像学特征属分叉部胆管癌，手术切除肝外胆管和分叉部，但石蜡包埋切片病理报告为良性慢性炎症纤维狭窄，2年后再出现黄疸，复查原标本，常规病理切片检查仍然认为是良性病变，后经特殊组织化学染色显示癌细胞的大量分泌黏液蛋白物质，才确认为高分化的胆管腺癌。