系统性血管炎肾损害
出处：按学科分类—医药、卫生 科学技术文献出版社《肾脏内科疾病诊断标准》第159页（8721字）
一、概述
系统性血管炎是指以血管壁的炎症和纤维素样坏死为病理特征的一组系统性疾病，可分为原发性和继发性，继发性是指继发于其他疾病如感染、系统性红斑狼疮等，原发性是指目前病因不明者。根据受累血管的大小分为3类，即大血管炎、中等血管炎和小血管炎。在原发性小血管炎中，部分疾病与抗中性粒细胞胞浆抗体(ANCA)密切相关，称之为ANCA相关性小血管炎(AASV)，它包括韦格纳肉芽肿病(WG)、显微镜下多血管炎(MPA)和变应性肉芽肿性血管炎(CSS)。
二、流行病学
AASV是西方国家最常见的自身免疫性疾病之一，它可以发生于各个年龄组的患者，尤其以中老年人多见，至今大部分的研究来自欧洲。最高发病率年龄组是65～74岁，年发病率为60/100万。我国尚无确切的流行病学资料。自20世纪90年代初我国也建立并不断改进、规范ANCA的检测方法，对于小血管炎及其肾脏损害的研究大量涌现，对于这类疾病的发展机理、分类、诊断、治疗和预后的认识才有了长足的进展。
三、病因
AASV的病因尚不清楚。目前认为该类疾病的发生是多种因素的，有可能是在某些遗传背景下由某些环境因素诱发的，后者包括感染、药物以及职业接触史。
1.感染 鼻腔慢性携带金黄色葡萄球菌是WG复发的一个重要危险因素；另外有研究显示，由编码PR3基因DNA的互补DNA链与金黄色葡萄球菌具有高度的同源性。
2.药物 药物可诱发ANCA阳性小血管炎，其中以丙基硫氧嘧啶和肼苯达嗪研究最为深入。丙基硫氧嘧啶诱发的ANCA是多克隆B细胞活化所致，主要为pANCA，多数患者血清可识别MPO。丙基硫氧嘧啶诱发的抗MPO抗体缺乏IgG3亚型，而以IgG1和IgG4为主，提示患者血清中可能存在具有抗原性的物质。在针对丙基硫氧嘧啶诱发的抗MPO抗体的抗原决定簇的分析中则发现其识别的抗原决定簇较原发性小血管炎患者血清中的抗MPO抗体更为局限，说明二者产生的机理可能有一定的区别，但二者所识别的抗原决定簇有较大程度的重叠。近期研究发现抗内皮细胞抗体也与临床出现小血管炎密切相关，说明丙基硫氧嘧啶诱发的ANCA阳性血管炎可能有多种因素参与。
3.职业接触史 AASV的发生与吸入或接触某些特殊的过敏原或化学物质有关，各种变态反应如过敏性鼻炎及哮喘等在WG和CSS患者中很常见；另外，流行病学调查显示AASV的发生与接触或吸入含硅的物质密切相关。
四、发病机理
1.ANCA的作用 ANCA与原发性小血管炎之间的密切关系提示ANCA很可能在发病机理中起重要的作用，其中最直接的证据是Xiao等应用小鼠的MPO免疫MPO基因敲除的小鼠，之后将其抗MPO抗体IgG输注给小鼠，后者即可发生少免疫沉积性坏死性血管炎。然而用类似的方法却不能够使PR3缺失的小鼠发生系统性血管炎。体外实验证实，ANCA可以使经过TNF—α预处理的中性粒细胞发生脱颗粒反应，产生大量具有致病活性的氧自由基和释放中性粒细胞颗粒中的各种蛋白酶，这一过程是通过ANCA—IgG的F(ab’)2与ANCA靶抗原结合以及Fc段与中性粒细胞Fc受体结合实现的。ANCA介导的中性粒细胞脱颗粒反应，使内皮细胞直接暴露于蛋白酶的损伤之下，中性粒细胞与内皮细胞之间的相互作用最终导致内皮细胞的损伤。
2.抗内皮细胞抗体 抗内皮细胞抗体是一组针对与内皮细胞相关抗原的自身抗体的总称，具有异质性。IgG—ANCA可以提高内皮细胞表达E—选择素、ICAM—1和VCAM—1及分泌炎症因子IL—1、IL—6和趋化因子IL—8、MCP—1；而另一方面，细胞因子还可以提高AECA结合到内皮细胞的能力，增强其细胞毒性作用，故二者互为因果，共同参与内皮细胞的损伤过程。
3.T淋巴细胞 WG患者无论处于活动期抑或缓解期，外周血中均存在活化T细胞的扩增，持续T细胞的激活与重症血管炎相关。可溶性T细胞活化标志物在PR3—ANCA阳性小血管炎的缓解期水平亦增高，且其增高水平与ANCA的持续阳性或从阴性转变成阳性是相关的。最近有研究提示CD+4的效应T细胞在MPO—ANCA阳性小血管炎的发病机理中起了一定的作用。
4.补体 Xiao等的最新研究显示，将MPO—ANCA—IgG输注给野生型小鼠或将抗MPO的脾细胞输注给免疫缺陷的小鼠可以诱发新月体肾炎，而这一过程可以被补体耗竭的方法所阻断。进一步的研究提示，AASV中补体的激活是通过旁路途径实现的。
5.循环内皮细胞 循环内皮细胞表面可以表达炎症因子，促进中性粒细胞的激活和迁移；炎症性的循环内皮细胞还可以抑制内皮细胞前体的功能，从而不利于损伤血管的修复。
五、分类
由于这类疾病临床表现多种多样，又缺乏统一可靠的诊断指标，所以此类疾病的分类及命名十分混乱。较适于临床的分类为：①原发性，病因不清；②继发性，主要继发于系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、过敏性紫癜和混合性冷球蛋白血症等。
(一)原发性血管炎
1.累及大、中、小血管
(1)大动脉炎(Takayasu’s动脉炎)。
(2)颞动脉炎(巨细胞性动脉炎)。
(3)局限性中枢神经系统血管炎。
2.累及中、小血管
(1)结节性多动脉炎。
(2)变应性肉芽肿血管炎(Churg—strauss病)。
(3)Wegener肉芽肿。
3.累及小血管
(1)显微镜下多动脉炎(microscopic polyarteritis)。
(2)过敏性紫癜(Henoch Schonlein紫癜)。
(3)皮肤白细胞破碎性血管炎。
4.其他
(1)闭塞性血栓性血管病(Buerger病)。
(2)Cogan综合征。
(3)白塞病(Behcet病)。
(二)继发性血管炎
(1)感染相关性血管炎。
(2)结缔组织病相关血管炎。
(3)继发于混合型原发性冷球蛋白血症血管炎。
(4)恶性肿瘤相关血管炎。
(5)低补体血症荨麻疹性血管炎。
(6)器官移植后血管炎。
(7)假性血管炎综合征。
(三)原发性系统性血管炎目前多根据受累血管的大小及有无肉芽肿而分类(见表3—7)。
表3—7 原发性系统性血管炎的分类
结节性多动脉炎(PA)包括经典性结节性多动脉炎、显微型多动脉炎(MPA)和过敏性血管炎及肉芽肿病；前者与后二者中任一种情况同时存在，即称为结节性多动脉炎的重叠综合征。
六、临床表现
1.结节性多动脉炎的临床表现
(1)肾外表现：复杂多样，典型者以发热、乏力、体重下降、肌痛和关节痛起病，继以某些器官受累表现。皮疹见于25%～50%患者，呈多形性如皮炎、出血点、网状青斑、缺血性坏死和皮下结节等。各种内脏器官的缺血性损伤包括心脏(冠心病、心肌损害、心力衰竭)；胃肠道症状(恶心、呕吐、腹痛、腹泻)；阑尾炎、胆囊炎、急性胰腺炎、胰腺囊肿、肠系膜动脉受累可致肠坏死、出血、溃疡、梗阻、穿孔等而产生相应的症状。神经系统受损不少见，以多发性神经炎多见，30%有中枢神经系统症状，多发生于起病后2～3年，表现为抽搐、偏瘫、脑病、精神症状等，肺受累极少见。
(2)肾损害表现：约80%有肾损害。临床表现依肾损害类型和程度而异，可有以下表现：①轻度血尿和蛋白尿，肾功能正常；②肾梗塞出现肉眼血尿、肾绞痛、肾功能明显减退；③急进性肾炎，少见；④肾病综合征及肾小球肾炎；⑤高血压常见，发生率50%～60%。部分患者可形成肾内动脉瘤。
2.ANCA相关性肾炎的临床表现
(1)肾外表现：不规则发热(39%)、皮疹(20%～40%)、关节痛(44%)、肌肉痛(26%)、体重下降、单神经炎(17%)、腹痛和消化道症状(33%)。肺是除肾脏外，最易受累的器官。肺出血占小血管炎患者的30%～50%。肾与肺受累的程度相一致，临床表现为过敏性哮喘、血痰或咯血，X线示肺泡出血征象，患者可有严重的呼吸困难，甚至呼吸衰竭，部分患者可死于咯血。胸片对诊断有一定的意义，MPA多表现为双中下肺小叶性炎症，WG患者90%可见非特异性炎症浸润，可有一叶或数叶致密的圆形或椭圆形阴影，常有中心空洞或呈多房性，也可为粟粒样病变。此外，副鼻窦炎见于25%～30%患者。
(2)肾受累表现：早期均有血尿，约1/3呈肉眼血尿，显微镜下呈变形红细胞及红细胞管型。有蛋白尿，但肾病综合征不多见。高血压并不多见，也有呈严重甚至急进性高血压者。大部分患者进行性少尿、肾功能损伤，半数患者呈急进性肾炎的过程。
3.过敏性血管炎
(1)肾外表现：常有发热、体重下降、关节痛、肌痛。皮肤受累最多见的表现是微隆紫癜、淤斑和非瘙痒性斑丘疹或荨麻疹以及结节、大疱或坏死性溃疡。主要见于下肢，对称，腹痛常见。肺受累可出现哮喘、咳嗽、咯血、呼吸困难，部分患者发生微血管病性溶血性贫血。
(2)肾损害表现：可有血尿、蛋白尿、白细胞尿，肾功能可正常，但常呈急进性发展，偶可表现为肾病综合征或急进性肾炎综合征。尿沉渣常见红细胞管型、颗粒管型和透明管型。
七、检查
1.血沉增快，C反应蛋白阳性，γ—球蛋白升高，补体C3多正常。
2.白细胞可多见升高，部分患者嗜酸性白细胞升高，多有正细胞正色素性贫血。
3. ANCA的测定 近年来人们相继应用间接免疫荧光、固相放免分析和酶联免疫吸附试验来测定ANCA，后二者可定量分析。前者特异性高而灵敏度差；后二者灵敏度较好，但特异性较差。所以对于ANCA结果必须结合所采用的方法方能做出判断。C—ANCA(+)多见于WG；P—ANCA(+)多见于MPA及特发性坏死性肾炎。二者仍有少许交叉，二者均(+)，多见于肾及肺小血管炎同时存在者。ANCA 98%以上为IgG成分，少许肺出血与肾损伤并存者可于早期一过性呈IgM型ANCA。
4.抗核抗体可呈弱阳性，抗双链DNA抗体阴性。补体可正常、升高或降低，类风湿因子部分阳性，循环免疫复合物半数以上阳性。
5.肾功能可正常或减退，尿液检查多有异常，如血尿、红细胞管型、透明管型、颗粒管型和腊样管型共同存在，称为Telescoped尿沉渣，是血管炎的特征。
6.静脉肾盂造影或CT扫描可见肾的节段性缺血萎缩或梗死灶。肾血管造影如有叶间和(或)弓形动脉的动脉瘤形成，是典型结节性动脉炎的特征。
八、诊断
1.临床表现 出现以下症状应想到血管炎：①多系统损害；②活动性肾小球肾炎；③缺血性或淤血性症状和体征，特别是年轻人；④隆起性紫癜以及其他结节性坏死性皮疹；⑤多发性单神经炎；⑥不明原因的发热。
2.自身抗体
(1)抗中性粒细胞胞浆抗体：用荧光免疫法检查有两种图形。①胞浆型(C—ANCA)，粒细胞胞浆均匀着色，对Wegener肉芽肿有很高特异性。C—ANCA所识别的抗原是一种位于中性粒细胞颗粒内，分子量为29KD的丝氨酸蛋白酶(PR3)。②核周型(P—ANCA)，着色集中在分叶核的核周边，除见于Wegener肉芽肿，也见于其他血管炎，如显微镜下多动脉炎，新月体型肾炎及结缔组织病如系统性红斑狼疮、类风湿性关节炎、硬皮病等。P—ANCA所识别的抗原主要是髓过氧化物酶(MPO)。
(2)抗内皮细胞抗体(AECA)：见于多种血管炎及结缔组织病。
3.血管造影检查 血管造影能证实血管病的存在，确定病变的分布及严重程度，对某些血管炎的诊断有重要价值。
4.组织活检。
九、诊断标准
1.结节性多动脉炎 典型的临床表现是多系统损害，特别是肢端皮肤坏死性病灶、网状青斑、外周神经病变及尿异常。血管造影见内脏小动脉多个瘤样扩张，活检显示中、小动脉坏死性血管炎。若仅侵犯单一组织或器官的病例需靠活检诊断。
美国1990年制定的结节性多动脉炎分类诊断标准如下：
(1)体重因本病下降4kg。
(2)网状青斑。
(3)睾丸痛或压痛，非因感染、创伤或其他因素。
(4)弥漫性肌痛(不包括肩部、臂部肌肉)或无力或小腿肌肉压痛。
(5)单神经病，多发性单神经病，或多发性神经痛。
(6)舒张压大于12kPa(90mmHg)。
(7)血尿素氮>40mg/dl，或血肌酐>1.5mg/dl，非因脱水或阻塞。
(8)HBsAg阳性，或抗HBsAg抗体阳性。
(9)动脉造影见内脏动脉有多发性动脉瘤或闭塞病灶，除外动脉粥样硬化、纤维肌肉增生异常症，或其他非炎症因素。
(10)中等或小动脉活检见血管壁有粒细胞和(或)单核细胞浸润。
有3项阳性者即可诊断为结节性多动脉炎。本标准的敏感性为82.2%，特异性为86.6%。
2.变应性肉芽肿血管炎 根据本病的3大特点可做出诊断：①呼吸道过敏史：有过敏性鼻炎、鼻息肉、哮喘；②血嗜酸粒细胞增多，组织内嗜酸粒细胞浸润，表现为一过性肺浸润及胃肠炎；③全身性血管炎。
美国1990年变应性肉芽肿血管炎的分类诊断标准如下：
(1)哮喘史。
(2)血嗜酸粒细胞>10%(白细胞分类)。
(3)单神经病，多发性单神经病，或多发性神经痛。
(4)游走性或一过性肺浸润，固定性肺浸润不属于此项。
(5)鼻窦病，病史有急性或慢性鼻窦痛或压痛，或X线片示鼻窦不透明。
(6)活检显示动脉、微动脉、微静脉外的组织中有嗜酸粒细胞堆积。
有4项阳性即可诊断为变应性肉芽肿血管炎。
3.超敏性血管炎 皮肤活检是主要诊断的依据。
美国1990年超敏性血管炎的分类诊断标准如下：
(1)16岁以后发病。
(2)发病时在服药。
(3)隆起性紫癜，压之不退色，无血小板减少症。
(4)斑丘疹。
(5)微动脉或微静脉活检示血管壁或血管外围有粒细胞浸润。
具有3项阳性即可诊断超敏性血管炎。
4.Wegener肉芽肿 美国1990年Wegener肉芽肿的分类诊断标准如下：
(1)鼻或口腔炎，痛或无痛性口腔溃疡，脓性或血性鼻分泌物。
(2)胸片示结节、固定性浸润或空洞。
(3)尿沉渣示显微镜血尿(>5红细胞/HP)或红细胞管型。
(4)活检见动脉壁、动脉周围、或血管外部位有肉芽肿性炎症。
有2项阳性即可诊断Wegener肉芽肿。
5.巨细胞动脉炎 美国1990年巨细胞动脉炎的分类诊断标准如下：
(1)50岁以后发病。
(2)新近出现头痛。
(3)颞动脉有压痛，波动减弱(非因动脉硬化)。
(4)Westergren法血沉≥50mm/h。
(5)颞动脉活检示血管炎，表现以单核细胞为主的浸润，或肉芽肿炎症，并且常有多核巨细胞。
有3项阳性即可诊断为巨细胞动脉炎。
十、鉴别诊断
1.ANCA阳性的鉴别诊断 应注意除外继发性小血管炎，系统性红斑狼疮、过敏性紫癜、类风湿性关节炎伴血管炎、冷球蛋白血症等均偶见ANCA阳性，但其滴度和MPA及WG有极显着的差异。
2.炎性肠病关节炎 也可出现P—ANCA阳性，但不针对MPO抗原成分。