阿尔茨海默病
出处：按学科分类—医药、卫生 第二军医大学出版社《精神疾病现代药物治疗手册》第3页（6422字）
一、概述
阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease，AD)是一组病因未明的原发性退行性脑变性疾病。多起病于老年前期或老年期，潜隐起病，病程缓慢且不可逆，临床上以智能损害为主。病理改变主要为皮质弥漫性萎缩，沟回增宽，脑室扩大，神经元大量减少，并可见神经元纤维缠结(NFT)、老年斑(SP)、神经元颗粒空泡变性、血管壁淀粉样蛋白变性等病变，胆碱乙酰化酶及乙酰胆碱含量显着减少。起病在65岁以前者(老年前期型)，多有同病家族史，病变发展较快，颞叶及顶叶病变较显着，常有失语和失用。
AD的发病率与年龄呈正相关，年平均发病率为1．4%，女性多于男性，两者之比为2～3∶1。流行病学资料显示，65岁以上人群中痴呆患病率为4%～7%，并随着年龄增长而增高，80岁以上老人的患病率可达20%以上。AD的发病危险因素包括：年老、女性、丧偶、痴呆家族史、脑外伤史、抑郁症史、低经济水平、低教育水平等。
二、临床表现
AD通常起病隐匿，为持续性、进行性病程，一般经历5～10年，罕见自发缓解或自愈，最后发展为严重痴呆，常因褥疮、骨折、肺炎、营养不良等继发躯体疾病或重要器官的功能衰竭而死亡。
(1)早期有健忘，逐渐表现出记忆障碍。检查时，发现短记忆损害，如隔5min复述3件物品有困难，学习新知识有困难。可有顺行性遗忘，以后健忘加重，做事丢三拉四，随做随忘。远期记忆也渐受损，记不清过去发生的重大事件。定向力障碍较明显，如在原来熟悉的环境中走失。严重时，连亲人姓名、年龄都忘记。智能损害，如计算、判断、分析、综合、理解、推理、概括、创造能力减退，不能适应社会环境，不能从事脑力劳动；严重时，连简单劳动都不能做，如不会做饭。经常出错，如忘记关煤气、锁门等。可出现被害、被盗观念甚至妄想。
(2)情感常淡漠，也可表现欣快、焦虑或抑郁。
(3)早期人格与自知力相对完整，病情进展时，可见人格改变，如自私、固执、不修边幅、收集破烂，甚至不知羞耻当众手淫、随地大小便等。
(4)行为被动，动作单调刻板、笨拙。
(5)可有颞叶功能障碍(如视觉失认、不能识别亲人或镜中的自我，反复触摸眼前的物品)，进食过多、随便乱吃等。
(6)睡眠节律常紊乱，夜间兴奋不眠甚至吵闹，白天精神萎靡、昏昏欲睡。
(7)少数病人的神经系统损害可导致失语、失用等，也可出现巴金森症和强握、吸吮等原始反射。严重者可有大小便失禁，癫癎发作。
三、诊断
【症状标准】
(1)符合器质性精神障碍的诊断标准；
(2)全面性智能损害；
(3)无突然的卒中样发作，疾病早期无局灶性神经系统损害的体征；
(4)无临床或特殊检查提示智能损害是由其他躯体或脑的疾病所致；
(5)下列特征可支持诊断，但不是必备条件：①高级皮质功能受损，可有失语、失认或失用；②淡漠、缺乏主动性活动，或易激惹和社交行为失控；③晚期重症病例可能出现巴金森症状和癫癎发作；④躯体、神经系统检查，或实验室检查证明有脑萎缩；
(6)尸体解剖或神经病理学检查有助于确诊。
【严重标准】日常生活和社会功能明显受损。
【病程标准】起病缓慢，病情发展虽可暂停，但难以逆转。
【排除标准】排除脑血管病等其他脑器质性病变所致智能损害、抑郁症等精神障碍所致的假性痴呆、精神发育迟滞，或老年良性健忘症。
四、治疗
AD病因不明，目前尚无特效疗法。对轻症病人重点加强心理支持与行为指导，使病人尽可能长期保持自理及人际交往能力。鼓励病人参加适当活动和锻炼，并辅以物理治疗、康复治疗、作业治疗、记忆和思维训练。重症病人应加强护理，注意营养、预防感染。
1．对症治疗 目的是控制伴发的精神病理症状。
(1)抗焦虑药：如有焦虑、激越、失眠症状，可考虑用短效苯二氮
类药，如阿普唑仑、去甲羟安定、洛拉酮(罗拉)和三唑仑。因该类药物不能控制病人的行为和精神症状，且对痴呆病人的认知功能有损害，增加跌倒的发生率，故剂量应小且不宜长期应用。
(2)抗抑郁药：20%～50%的AD病人有抑郁症状。抑郁症状较轻者，给予适当的心理治疗、社会支持、环境改善即可缓解；症状较重者，则需合用抗抑郁药。三环类抗抑郁药由于不良反应多，在老年病人的应用应谨慎。选择性5－羟色胺再摄取抑制剂(SSRI)类药物，如帕罗西汀、舍曲林、氟西汀、伏氟草胺和西肽普兰，由于其抗胆碱能和心血管不良反应轻，近年来得到了广泛的应用，但氟西汀t1／2长，老年人宜慎用。其他新药如米安舍林、曲唑酮、尼法唑酮、万拉法新及吗氯贝胺也可应用。但不宜多药合用，以防出现5－羟色胺综合征。
(3)传统抗精神病药：有助于控制病人的行为紊乱、激越、攻击性和幻觉与妄想。氯丙嗪因易引起体位性低血压和抗胆碱能等不良反应，老年人一般少用，可考虑小剂量的奋乃静。甲硫达嗪的体位性低血压和锥体外系不良反应较氯丙嗪轻，对老年病人常见的焦虑、激越有帮助，但易引起心电图改变，宜监测心电图。氟哌啶醇也较常用，优点是镇静和体位性低血压作用较轻，缺点是容易引起锥体外系反应。无论用何药，均应从低剂量开始，缓慢加量；症状改善后，需逐渐减量或停止用药。
(4)新型抗精神症药：如利培酮、奥氮平、奎的平均对AD的行为和精神症状有良好的治疗作用，且心血管和锥体外系反应较少，适用于老年病人。常用剂量：利培酮0．25～2mg／d，奥氮平2．5～5mg／d，奎的平50～200mg／d。
2．促智药与脑代谢改善药 目的在于改善认知功能，延缓疾病进展，但迄今疗效大多不十分突出。
(1)罂粟碱：它是不具镇痛作用的鸦片生物碱，为平滑肌松弛药，能增进大脑血流量。剂量600～900mg／d，分2次口服。
(2)环扁桃酯(抗栓丸)：对照研究表明，该药能提高AD病人注意力，改善情绪。剂量600～900mg／d，分3～4次服，维持量为300～400mg／d。
(3)异舒普林：为β－受体激动剂，具有扩张脑血管作用。剂量30～80mg／d，分3～4次服。
(4)氢化麦角碱(海得琴)：促进脑细胞代谢和增加大脑血流量。剂量3～4．5mg／d，分3次含服，一般需服用数月才能生效。
(5)吡拉西坦(脑复康)：为GABA衍生物。可增进脑细胞腺苷酸激酶活性，促进ATP形成，增加葡萄糖利用和蛋白、脂类及RNA合成。对AD注意力、记忆力有一定改善作用。剂量1．2～2．4g／d，分3次服。
(6)吡硫醇(脑复新)：为维生素B6衍生物，剂量300～600mg／d，分3次服。
(7)长春胺：为长春花的生物碱。能增加脑细胞对葡萄糖的利用，增加大脑血流量。剂量5～20mg／d，分2～4次服。
(8)氯酯醒：能提高脑细胞功能，减少脑细胞脂褐质。剂量300～900mg／d，分3次服。
(9)阿米三嗪+阿吗碱(都可喜)：通过提高血氧分压和氧饱和度，增加动脉血氧，促进大脑氧代谢。每日2片，分2次服。
(10)萘肤胺：能增加脑细胞ATP合成，增加脑细胞葡萄糖利用，能增进记忆，提高智力测验评分。剂量300mg／d，分3次服。
(11)二氢麦角碱(舒脑宁)：为3种麦角生物碱半合成混合剂。作用于血管运动中枢，抑制血管紧张，扩张脑血管，增加脑血流量，改善脑细胞代谢和增加氧利用。5．0mg／d，早晚2次服。肌内或皮下注射，每日1次，每次0．3mg。
(12)适脑脉：维持和恢复葡萄糖氧化分解代谢，维持脑血管生理性扩张，改善脑循环。每日2次，每次1片。3～6周后，改为每日1次，每次1片。
3．胆碱能药物 机制主要源于AD的“胆碱功能低下”假说，通过提高或补充脑中乙酰胆碱含量来起到治疗作用。按作用机制划分，有以下3类：
(1)增加乙酰胆碱合成和释放：如乙酰胆碱前体胆碱和乙酰胆碱释放剂4－氨吡啶，但目前尚缺乏大样本临床验证。
(2)胆碱酯酶抑制剂：是目前临床应用最广泛的一类药物。通过抑制胆碱酯酶(AChE)的活力，延缓乙酰胆碱水解的速度，提高乙酰胆碱突触间隙的水平，从而发挥对AD的治疗作用。这类药物有：①3，4－四氢氨基吖啶(他克林)：是第一个获FDA批准的治疗AD药，可改善AD病人的行为和认知功能，对轻或中度AD的有效率为30%～51%，而安慰剂疗效仅16%～25%。剂量为80～160mg／d，从小剂量开始，分4次服。该药有肝脏损害，虽可逆，但应监测肝功能。②盐酸多奈哌齐(安理申)：是第二代可逆性胆碱酯酶抑制剂。它和他克林的区别在于对中枢胆碱酯酶高度特异性，因而由外周胆碱酯酶抑制剂引起的全身不良反应和肝、血液及神经系统毒性小，且作用时间长，1次／日给药，剂量5～10mg／d，而疗效和他克林相似。③石杉碱甲(哈伯因)：是从石杉属植物千层塔中分离出的一种生物碱，是一种强效胆碱酯酶抑制剂，毒性远较他克林低。剂量100～450mg／d，分次服。
(3)受体激动剂：直接兴奋皮质和海马突触后毒蕈碱受体。目前用于临床的有强效选择性M1－受体激动剂xanomeline和SB202026，其疗效和不良反应尚待大样本研究进一步证实。开发烟碱激动剂的指导思想是以烟碱可改善AD的认知功能为依据的。此类药物中，ABT－48选择性地作用于人体的烟碱受体，与其他烟碱激动剂相比，心血管不良反应大为减低，有可能成为治疗AD的有效药物。
4．蛋白酶抑制剂 由于阿尔茨海默病的神经病理学表现为体淀粉斑块的形成，进而导致中枢神经系统胆碱能神经元退行性的病变和死亡。因此，治疗手段之一就是阻止体淀粉样蛋白的产生，进而防止老年斑的形成。目前已证实，一些丝氨酸蛋白酶抑制剂和天冬氨酸蛋白酶抑制剂能抑制相关酶的活性、阻断异常体淀粉样蛋白的产生。
5．基因治疗 神经营养因子是神经细胞存活的关键因素之一，又称生长因子。它们是内源性肽类物质，可以通过阻止细胞凋亡受体P75与TGF-RI的影响而促进神经元的生长与存活。其中较为重要的是神经生长因子(NGF)。神经营养因子治疗脑部疾病的最大障碍是大分子蛋白难以通过血脑屏障入脑。因此，近年来有人用单纯疱疹病毒载体与神经生长因子基因构建成重组载体，直接注入作为AD模型的活体鼠脑内，观察到其有防止胆碱能神经元退行性病变的作用，明显提高AD鼠的学习记忆能力，为基因治疗AD开辟了新途径。
6．其他药物
(1)钙离子拮抗剂：通过阻止细胞外钙内流和细胞内钙释放，可减少因过量钙离子跨膜进入细胞内引致的细胞损伤与死亡。常用药有尼莫地平和氟桂利嗪(西比灵)。
(2)抗炎药：研究发现，老年斑形成有炎性反应参与。非甾体抗炎药如阿司匹林，可能通过抑制与老年斑形成有关的炎症反应，干扰老年斑形成从而影响AD疾病过程。流行病学调查发现，经常服用阿司匹林或消炎镇痛药的类风湿关节炎老人，患AD和认知障碍的危险性明显降低。
(3)自由基清除剂：氧化自由基可能参与AD脑细胞死亡过程，减少自由基生成和保护神经元免受自由基损害的药物对AD可能有治疗作用。目前，维生素E和丙炔苯丙胺(司来吉兰)因有强抗氧化作用，作为自由基清除剂，已用于帕金森病治疗。而目前已知的作用最强的自由基清除剂褪黑素，在动物实验中证实有对抗B－淀粉样蛋白的氧化损伤作用，是治疗AD很有前途的候选药物之一。
(4)螯合剂：有些证据表明铝与AD有关，铝对胆碱能系统具有神经毒性作用，因而有研究用螯合剂甲磺酸去铁敏治疗AD，并发现用药后AD病人的日常生活能力量表(ADL)评分降低。
(5)雌激素：有研究表明，雌激素治疗可改善AD女性病人的认知功能，并可防止认知功能的继续衰退。尽管对于雌激素替代治疗的疗效的解释大多基于实验研究，但至少对绝经后妇女使用这种治疗是十分有益的。
(6)tau磷酸蛋白磷酸化：tau磷酸化蛋白是在AD中普遍存在的神经纤维缠结中的特征性表现。有证据表明，在AD中，tau蛋白过度磷酸化。实验结果也表明，M1激动剂可以调节tau蛋白磷酸化的速率。显然，这是未来药物开发有潜力的一个领域。
(7)中药促智药：①舒血宁：为银杏叶提取物制剂，能清除过氧自由基，改善脑血循环和神经细胞代谢，增强记忆和改善认知功能。剂量40～80mg／d，每日2～3次。②黄皮酰胺：是黄皮植物叶中提取的有效成分。动物实验发现其促智作用比吡拉西坦强50～100倍，具有结构新、促智作用强、作用机制独特(钾离子通道阻滞剂)、不良反应少等优点。③人参皂苷：近年来研究发现，长期摄入人参皂苷Rg1和Rb1，可增加小鼠脑重和脑皮质厚度，并使幼鼠海马CA3区锥体细胞上突触数目明显增多，也是一种颇具潜力的促智药。