影响脊髓再生的因素
出处：按学科分类—医药、卫生 中山大学出版社《脊髓损伤》第493页（13618字）
1981年David和Aguayo研究发现，中枢神经轴突切断后近侧断端可以出芽，但不能继续生长；也可以长入周围神经移植物，但再次接触中枢环境后便停止生长并最终溃变。提示中枢神经轴突并非缺乏再生能力，而是中枢环境却抑制了它的生长，与周围神经微环境的不同造成再生能力的差异。这种微环境的不同主要是神经胶质细胞的类型不同。周围神经系统的胶质细胞为雪旺氏细胞(Schwanncells，SCs)，而中枢神经系统则有少突胶质细胞、星形胶质细胞和小胶质细胞3种类型的神经胶质细胞。雪旺氏细胞形成髓鞘包裹周围神经纤维。周围神经损伤后，雪旺氏细胞增殖并围绕变性的轴突形成称为Btingner带的细胞条索，再生的轴突沿此带生长到达靶区并由雪旺氏细胞重新形成髓鞘。此外，雪旺氏细胞可分泌神经生长因子(nerve growth factor，NGF)、脑源性神经生长因子(brainderived neurotrophic factor，BDNF)和胶质细胞源性神经营养因子(glial cell line-derived neurotrophicfactor，GDNF)。这些营养因子不但能刺激受损轴突的生长，还可引导再生轴突沿Bungner带生长。周围神经受损后，这些营养因子及其受体的表达都显着增高。雪旺氏细胞还可产生某些细胞外基质分子如collagen、laminin和fibronectin，以及一些细胞粘附分子如L1和NCAM。这些基质分子及粘附分子和再生的轴突相互作用，引导其延伸。同时，雪旺氏细胞还可与其他免疫细胞一起产生某些细胞因子，如IL－1，可以上调神经营养因子的表达。
在中枢神经，轴突髓鞘由少突胶质细胞形成。与周围神经髓鞘不同，中枢神经髓鞘的存在形成一个不利于轴突生长的环境，即存在髓鞘相关抑制分子。其中抑制突起生长的主要成分是分子量分别为35KD和250KD的蛋白片段(NI－35／250)，即Nogo蛋白，存在Nogo-A、Nogo-B、Nogo-C3种异构体。另外，髓鞘相关糖蛋白(mylin-associated glycoprotein，MAG)也是一种抑制突起生长的髓鞘成分。星形胶质细胞在中枢再生中的作用比较复杂。发育阶段，星形胶质细胞可以产生许多促进轴突生长的分子；成年后，虽可分泌某些支持突起生长的分子，但分泌的量远远不足维持轴突再生。相反，中枢神经受损后增殖的反应性星形胶质细胞可以产生一些抑制突起生长的细胞外基质分子，如细胞粘合素(tenascin)、蛋白多糖、phosphacan及硫酸软骨素(chondroitin sulfate proteoglycans，CSPGs)。因此，多种不同的抑制性因子混合存在，对脊髓神经轴突再生十分不利。
在周围神经，神经系统受损后产生的变性轴突及髓鞘碎片可被增殖的雪旺氏细胞和损伤局部聚集的巨噬细胞及时清除，利于轴突再生；但在中枢神经，由于少突胶质细胞没有吞噬功能，加之损伤局部小胶质细胞(巨噬细胞)不足，清除过程相对缓慢，且不完全。
周围神经损伤后，c-iun、GAP－43等即刻反应基因和再生相关基因迅速而持久地表达上调，而在中枢神经则表达不足。肌动蛋白(actin)、微管蛋白(tubulin)、神经丝蛋白(neurofilaments)是构成生长锥和轴突并维持其伸展的必要成分，在维护神经细胞形态、轴浆运输、信号传递过程中起重要作用。合成后的骨架蛋白只有从胞体运输至轴突损伤部位后才能支持轴突再生。周围神经损伤后，actin、tubulin的表达显着升高，对维持新生轴突的生长是必需的；neurofilaments表达下降，提高了骨架蛋白actin、tubulin的运输速率。而中枢神经损伤后，类似的变化只是一过性的。
轴突再生远较轴浆运输更为复杂。轴突切断后，其反应不仅限于轴突本身，而且也影响到神经周围环境，如髓鞘、支持胶质细胞及毛细管，这些反应将对切断轴突近端的伸长起到障碍作用，从切断一开始，轴突近侧断端的反应将能预示是否可能再生。
Montgoinery等认为，为了使受损的脊髓轴突再生得以成功，必须达到以下条件：①必须有一定数量的神经元成活，因这轴突再生所需的结构和功能性物质只能在细胞体内合成；②再生的轴突必须生长足够的距离，穿过受损的部位；③再生的轴突必须定位于合适的靶细胞，形成功能性连接。
SCI后，影响神经轴突生长或再生的因素可分为两大类一种是能促进、诱导轴突生长的有利因素，一种是抑制轴突生长的不利因素。
有利因素包括：①神经营养因子(neurotrophic factor，NTF)，如神经生长因子(NGF)、脑源性神经营养因子(BDNF)、脊髓神经营养因子等；②微管协同蛋白(mierotubule associated protein，MAP)；③轴浆输送；④生长协同蛋白(growth asociated protein，GAP)；⑤层粘蛋白；⑥神经细胞粘附分子。
不利因素包括：①神经结构的改变：再生神经细胞的接触导向(contact guidance)，由神经胶质、血细胞及成纤维细胞形成的瘢痕组织、细胞碎块、组织坏死及组织内空洞均可影响脊髓的再生；②血液供应：神经细胞没有充足的血液供应，无法获得氧、蛋白、葡萄糖及其他营养物质的供应，不仅不能再生，甚至无法存活。脊髓损伤后，毛细管和小动、静脉的改变以及引起的血供障碍是一个很重要的因素。③生化改变：如神经分泌性物质、神经营养性物质、神经递质、生长因子、内分泌激素等的释出受到抑制。④Nogo蛋白。⑤免疫因素：包括脊髓抗原的产生及促进轴突再生的免疫因素。
一、脊髓再生有利因素
(一)神经营养因子
神经营养因子(NTFs)是神经细胞发育和存活所必需大分子蛋白质，主要的是一类神经营养素(neurotrophin，NT)，包括神经生长因子(NGF)、脑源性神经营养因子(BDNF)、神经营养素－3(NT－3)、神经营养素－4／5(NT－4／5)、睫状神经营养因子(CNTF)等。这些因子不仅对中枢神经系统有营养作用，而且还参与中枢神经系统损伤后的修复。NTFs发挥其生物效应主要依赖与其受体(NGFR)的特异性结合。实验证实，脊髓损伤后NGFR表达增多。在成年动物，NTFs维持靶神经元及其相连神经元的存活及正常生理功能。在损伤状态下，NTF与细胞膜、细胞内受体结合，启动细胞内的信号传导途径，产生相应的效应分子，阻止损伤细胞退变，并在一定条件下促进未损伤神经元生芽而重建被破坏的神经回路。NTFs维持细胞Ca2+内稳态是保护损伤神经元的主要机制之一：①调节细胞膜上Ca2+通道蛋白的表达，影响细胞外Ca2+内流。这些通道包括谷氨酸受体(受bFGF调控)、电压依赖的Ca2+通道、Na+－K+通道(受NGF调控)等；②调节细胞内钙结合蛋白的表达，如bFGF、BDNF、NT－3等可使钙结合蛋白表达增加，降低游离钙。
1．神经生长因子(nerve growth factor，NGF)
NGF是一种对神经细胞的生长发育、分化、再生及功能发挥调节作用的蛋白质，它对中枢神经的发育、再生及功能维持起着非常重要的作用。在各种神经营养因子中，对NGF的研究最为清楚。
NGF属多肽蛋白，其β亚单位是NGF的生物活性结构区，由两条含118个氨基酸的单链通过非共价键结合而成的二聚体。NGF在靶细胞上有3个结合部位，即膜结合部位、核结合部位及突触结合部位。NGF的低亲和力受体是P75 NGFR，高亲和力受体是酪氨酸激酶A(TrkA)。NGF与膜受体结合后呈内在化，绝大部分与溶酶体发生作用，仅很少一部分进入细胞核。这一部分NGF携带必要的生理信息，起转录作用。轴浆流逆向输送可能将NGF逆向输送到神经元，促进神经轴突向特定靶器官方向生长。
NGF的主要来源为唾液腺、前列腺、胎盘组织及脑内胆碱能神经元支配区。其生物活性为：①维持交感神经和感觉神经细胞的生存；②促进神经细胞的分化；③决定轴突的伸长。
最初，NGF由Levi-Montaleini(1959)和Cohen(1960)分别从蛇毒和小鼠颌下腺分离纯化。中枢神经系统(CNS)内源性NGF最初是用免疫组织化学方法在大鼠胚胎中发现的，它与脑内胆碱能神经通路有密切联系。在CNS，NGF的应答神经细胞是前脑基部胆碱能神经，在PNS为来自神经嵴的交感神经系统和脊神经后根感觉神经。NGF能促进发育的交感和感觉神经细胞的分化和成熟，促进受损神经元轴突的出芽再生，诱导再生轴突向神经纤维生长，也可刺激在组织培养中交感神经节的生长。其效应发挥依赖于与其受体(NGFR)的结合。一般情况下运动神经元均有NGFR表达，说明NGF与脊髓的发育、功能的发挥及损伤后再生有一定的关系。研究发现，经脑室给予NGF可促进正常脊髓前角运动神经元重新表达NGFR，并见神经元胞体增大。当运动神经元出现自然死亡时，NGF mRNA也有高水平表达。而坐骨神经损伤后，也可引起NGF mRNA明显表达。SCI后，NGF能促使运动神经元重新表达NGF mRNA，其高峰期与胆碱乙酰转移酶(ChAT)最大丧失量一致，说明NGF可促进ChAT恢复而使神经功能随之恢复。
在CNS，NGF参与下丘脑神经分泌调节功能；对CNS损伤有修复作用，如脑内儿茶酚胺能神经通路受损，给予NGF可促进神经纤维再生，给予NGF抗体则能抑制其再生；NGF可促进伤口修复的组织细胞反应，类似损伤局部炎症趋化因子的作用；存在参与内分泌调节的NGF反应性神经元集团；若NGF的合成或利用障碍，可导致神经变性疾患。
研究发现，在大鼠切断的脊髓纤维断端，用一个交感神经移植物进行连接，有荧光作用的含儿茶酚胺纤维能长入切断处的交感神经移植物中，并越过该处向远侧生长。实验表明，NGF可以促进并加速切断处被破坏的轴突纤维再生。对分离的脊髓后根神经节细胞进行组织培养，发现NGF可使培养中具有形成细胞突能力的神经元保持存活，并可增加其数目。
Kierman(1979)发现，在高等哺乳动物胚胎内有NGF存在，可通过第二信使cAMP，激活神经元蛋白质的合成，而使神经元发育生长，显示了其促进再生的能力。但随着年龄的增长，NGF逐渐消失，神经元也随之失去再生能力。Bernstein(1983)认为，完成突触发生后的神经元处于生长抑制状态，当轴突切断后可出现去抑制，进而恢复再生功能。
近年来的实验表明NGF对受伤脊髓早期有明显的保护作用，脊髓损伤后应用NGF可明显降低损伤再生组织的钙蓄积及水肿程度，因而有助于脊髓损伤后的功能恢复。
2．脑源性神经营养因子(brain-derived neurotrophic factor，BDNF)
BDNF是神经生长因子家族中的重要成员之一，分子量为12．3kD的碱性蛋白，其氨基酸序列有50%与NGF相同。在CNS其应答神经细胞为黑质、视网膜神经节、前脑基部胆碱能神经，PNS为结状神经节和脊神经后根神经节。BDNF有广泛的生物学作用，能支持和促进纹状体多巴胺神经元、视网膜神经节细胞、前脑胆碱能神经元和脑运动神经元的存活和生长。BDNF不但对多种神经元的发育分化和生长再生具有维持和促进作用，也能挽救损伤的脊髓运动神经元和感觉神经元。BDNF能使体外培养的神经元内超氧化歧化酶(SOD)、过氧化氢酶(CAT)及谷胱甘肽过氧化物酶的含量明显增加，减少FR的产生，从而减轻FR对神经元的损伤。TrkB是BDNF的特异性受体，研究证明，BDNF必须通过TrkB的特异介导才能发挥其维持神经发育、挽救损伤神经元等生物学效应。
3．胶质细胞源性神经营养因子(glia cell line-derived neurotrophic factor，GDNF)
GDNF是近年来发现并已克隆其基因的一种NTF，属于转化生长因子β超家族成员，是目前特异性最强的多巴胺能神经元营养因子。与其受体亚基结合，使受体酪氨酸激酶RET磷酸化后转导细胞内信号，对离体脊髓神经元、脊髓前角神经元和外周神经均有保护作用，特别是对运动神经元有明显的助存活、促分化、增强代谢的功能。Oppenheim等发现，GDNF对运动神经元还有显着的修复功能。Yan Q(1995)等也发现，切断新生鼠脊髓的运动神经元，可使脊髓40%～50%相应运动神经元死亡，即使存活也呈萎缩状态；在断端加入GDNF组即可有效地阻止神经元死亡和萎缩，存活神经元的胞体还有一定程度的增大。还有研究发现，外源性GDNF能促进大鼠损伤脊髓神经元中胆碱酯酶活性增强、酸性磷酸酶活性减弱，由此说明它对脊髓损伤神经元具有一定的保护作用。另外的研究还发现，GDNF能够早期促进运动诱发电位(motor evoked potential，MEP)波形和后肢运动功能的恢复，而且MEP的恢复早于后肢运动功能的恢复。GDNF在继发性SCI过程中可能通过减少神经细胞Ca2+积聚，缓解组织肿胀，从而减轻脊髓组织缺血性损伤，对SCI起保护作用。
4．碱性成纤维细胞因子(basic fibroblast growth factor，bFGF)
bFGF是目前研究较多的一类新的神经营养因子。bFGF是一种能广泛促进来源于中胚层及神经外胚层细胞增殖的生物活性物质，于1975年首次从牛脑垂体中提取出来。它不仅有刺激神经胶质细胞有丝分裂的活性，且能调节胶质纤维酸性蛋白的表达及谷氨酸和S100蛋白的合成。脊髓神经损伤后，伤区兴奋性氨基酸明显增高。兴奋性氨基酸具有明显的神经毒性，而bFGF能对抗兴奋性氨基酸的神经毒性作用。研究证实，脊髓损伤后体内的bFGF水平将出现自发的上调反应。bFGF发挥神经保护作用机制包括：抑制NO及EAA的毒性作用；稳定细胞内钙的平衡；增高神经细胞的SOD和谷光甘肽还原酶的活性，降低自由基的形成，从而保护神经细胞。
在体外培养试验中，bFGF对多种神经元能促进生长和延长存活时间，说明bFGF在神经系统中所起的营养作用更为重要。Follesa(1994)在大鼠脊髓不完全损伤模型中，发现脊髓损伤区组织bFGF mRNA、bFGF、高亲和性受体的表达以及免疫活性均有明显升高。后来Mocchetti(1996)用Westernblot方法分析损伤区脊髓提取物，亦发现bFGF含量的增加。Lee(1999)等的研究表明，bFGF比其他神经营养因子的神经保护作用更大。成年鼠脊髓挫伤后，持续髓内灌注bFGF，脊髓的完全及不完全损伤区明显减少。这些实验均提示bFGF在脊髓损伤后的功能恢复中发挥作用。
5．其他神经营养因子
在神经系统还有一些其他因子也具有明显活性，如胰岛素样生长因子(insuline-like growth factor，IGF)、睫状体神经营养因子(ciliary neurotrophic factor，CNTF)、白血病抑制因子／胆碱分化因子(LIF／CDF)、酸性成纤维细胞因子(aFGF)等。IGF是近年来发现的一种特殊的营养因子，包括IGF－1、IGF－2、IGF－3，已发现IGF有有丝分裂刺激作用及诱导或促进分化的功能，其特异性受体仅分布于脑和脊髓尤其是海马。研究发现，IGF参与了脑损伤的保护和营养，CNTF和LIF能对抗NGF对神经细胞内这些神经肽的调节作用。各种NTFs对后根神经节(DRG)细胞的存活均有促进作用，以NGF最强，CNTF和LIF次之，BDNF和NT－3也有轻微作用。NGF对脊髓运动影响不明显。CNTF可以救援发育中运动神经元因轴突切断而造成的死亡。TrkB是BDNF和NT－4／5的特异性受体，TrkC是NT－3的受体。Northern分析和原位杂交显示运动神经元有rrkB和TrkC的表达，切断坐骨神经后TrkBmRNA水平也升高。对人体脊髓神经元培养的研究中，BDNF、CNTF、NT－3、NT－4／5以及LIF／CDF等都能将ChAT的活性水平提高2～3倍，联合使用可达4倍以上。正常脊髓免疫组化研究显示运动和感觉神经元的胞质均有aFGF的表达，星形细胞及一些中间神经元中有bFGF阳性物质分布。SCI后2天，运动神经元中aFGF增加；伤后5天，损伤腔隙边缘的bFGF增加，损伤部位以上后柱星形细胞和胞质中的bFGF也增加。实验显示，aFGF和bFGF在SCI后修复中作用不同。
(二)生长协同蛋白(growth associated protein，GAP)
GAP存在于轴膜的胞质侧，在神经元胞体内合成后很快运送到轴突，参与生长锥膜骨架的构成，在轴突的生长和再生中起着重要作用。脊髓损伤后，神经元胞体及损伤区周围轴突GAP含量明显增加。GAP－43是蛋白激酶C(CPKC)的作用底物，并可影响轴突内细胞骨架的重组。研究发现GAP43不仅引导轴突的生长，还在形成新的突触连接方面起着关键作用，在损伤局部可出现突触连接重组，如在高表达GAP－43的转基因鼠中可见自发形成的异常突触连接。另外，即使没有其他营养因素存在，GAP－43仍可使神经元芽生新枝，因而被认为是决定神经元生长状态的内在因素。但在CNS，GAP－43过度表达并不能促进神经再生。
(三)神经轴突促进因子(neurite-promoting factors，NPFs)
NPFs是一种与底物结合的糖蛋白，能有效地促进神经轴突的起始生长和伸长。构成基板(basallamina)的两种成分层粘蛋白(laninin)及纤维连结素(fibronectin)可促进轴突的生长。最近研究证实NPFs能控制轴突进展，影响其生长率、出现率及持续时间。
基质形成前体(matrix-forming precursors，NFPs)：可能有纤维蛋白原及纤维连结素，能在神经间隙产生纤维蛋白，提供细胞向内生长的支架。神经损伤后，在断端的渗出物中，从纤维蛋白原及纤维连结素能形成多聚合纤维蛋白基质，对SCs及其他细胞向损伤断端间隙生长甚为重要。
(四)微管协同蛋白(mierotubule associated protein，MAP)
MAP是一种神经组织特异性磷酸蛋白质，与神经发育、轴突再生和突触可塑性关系密切。MAP能调节细胞骨架的组装和结构，促进轴突生长。MAP1存在于神经元的胞体、树突和轴突，是微管间桥的主要成分。MAP2主要存在于树突。MAP在体外能使微管蛋白聚合成微管，并使微管稳定聚合。微管形成束，从胞体延伸到轴突末端。由于轴突的伸长主要通过微管的延伸，神经丝随微管的延伸而生长，因此MAP在轴突生长和再生过程中起重要作用。NGF与靶细胞的生长锥、轴突和胞体的受体结合，形成NGF－受体复合体，进入细胞核内，触发编码MAP的基因，增加细胞内MAPmRNA表达。
(五)层粘蛋白(laminin)
CNS中存在控制神经再生的信号分子，在轴突的导向和致靶(targeting)过程中起关键作用。
细胞外基质(ECM)由四大家族胶原蛋白、蛋白多糖、弹性蛋白和细胞外间质糖蛋白组成，目前发现的细胞外间质糖蛋白有10余种，其中以层粘蛋白(laminin)和纤维连接蛋白(fibronectin)对轴突再生的研究得最多。
层粘蛋白是一种糖蛋白，由3个亚单位组成一个十字架结构，见于神经元、胶质细胞和肌细胞的膜。雪旺管周围有基板(basal lamina)，含有大量层粘蛋白。实验显示，层粘蛋白对某些中枢神经元的神经轴突的生长有强大的促进作用，但不能促进神经元的存活。用抗层粘蛋白抗体阻断层粘蛋白可减缓轴突的生长和成熟，但不能阻断轴突的长出。
(六)神经细胞粘附分子(NCAM)
NCAM存在于神经细胞和神经胶质细胞膜上，在引导轴突生长过程中发挥接触介导吸引作用。NCAM能调节分子间特殊相互作用所需要的膜与膜的接触，影响细胞间联系和轴突与靶细胞的结合，也决定生长锥上线状足的走向。
神经细胞粘附分子L1是一种非钙依赖性膜糖蛋白。体外研究证实，L1抗体可抑制雪旺氏细胞的神经轴突髓鞘的形成，从而预示L1是雪旺氏细胞呈螺旋状包裹轴突形成髓鞘的必需物质，缺少髓鞘的作用，将打断神经营养因子等对轴突的支持作用而导致轴突退变。Weidner等和Sadoul等发现，神经营养因子可提高L1的表达，神经营养因子对神经的营养作用部分是通过L1来实现的，L1缺乏将使雪旺氏细胞难以维持在成熟、定位及极化状态，细胞间粘附性下降，影响雪旺氏细胞的空间排列。另外，在神经轴突上，L1的缺乏可使轴突内NF的结构和数量发生改变，降低轴突结构的稳定性和生命力。雪旺氏细胞在形成髓鞘以后，其细胞内L1的合成将明显减少，在细胞膜表面不能被检测到，因而可引导轴突的生长。L1的作用机制可能是通过接触活动来作用FGF受体，进而激发细胞内cAMP、肌醇等第二信使来促进神经轴突的再生。
(七)内分泌激素
1．促肾上腺皮质激素(ACTH)
研究发现，由于胶原性瘢痕的存在，大鼠大脑半球损伤处，见不到任何再生的神经纤维穿过。给予ACTH后，在较疏松的结缔组织中能发现多数再生的轴突，甚至其中一小部分轴突可完全越过切断处；但如使用过多，则将造成结缔组织生长过度抑制，使再生的轴突得不到引导，难以越过切断处。
2．三碘甲腺原氨酸(T3)
甲状腺素几乎作用于机体所有的器官和组织，对生长、发育、代谢和组织分化等方面均有深远的影响。甲状腺素的作用是由甲状腺素受体(T3R)介导的。在脊髓、背根神经节(DRG)以及被切断神经近远端的雪旺氏细胞中均存在T3R。在本实验中，硅胶管内注入一定剂量的T3后，T3就会与神经断端雪旺氏细胞胞核中的T3R特异性结合，从而发挥T3促进组织分化的作用，有效地促进雪旺氏细胞的增殖分化。由于雪旺氏细胞在周围神经再生过程起着非常重要的作用，其增殖分化能力的加强就会有效地促进周围神经再生。另外，局部应用T3后神经再生能力的加强可能也与T3对神经细胞胞体的直接作用有关，因为有研究证实：在体外DRG植块培养中，T3能够通过不同的方式对感觉神经元的存活和轴突生长发挥营养作用。早在1967年，Harvey曾对脊髓遭受压迫的大白鼠应用L－甲状腺素治疗，发现解剖上及生理上均有轴突再生表现。在切断的大鼠大脑半球处，给予T31周，有大量轴突形成，且一部分越过切断处。到第50天，越过切断处的纤维数目大为增加。Harvey认为脊髓横断后，轴突不出现再生，系由于血清内甲状腺素下降，而后者对于蛋白合成及神经纤维生长是必不可少的；同时发现不同剂量的甲状腺素将影响切断轴突的再生速度。
(八)酶类药物
酶类药物包括蛋白溶解性酶及粘液溶解性酶，能减轻脊髓损伤后的炎性及神经胶质反应，从而减少神经胶质瘢痕和中胚叶结缔组织的形成。热原类物质(pyrogenal)可通过溶解纤维蛋白的作用防止成纤维细胞聚集，还可抑制胶原纤维丝的形成，以松解神经胶质瘢痕。
细菌性多糖类热原有助于脊髓损伤后的功能恢复。透明质酸是胶原的前体，透明质酸酶可使透明质酸解聚，继而分解。透明质酸酶渗透进入脊髓组织后，可抑制胶原纤维的形成，结果使瘢痕组织软化，这样血管有可能长入损伤修复处，为断裂的轴突再生并越过断裂处创造有利的条件。
Windle(1950)研究发现损伤后给予热原(pyrogen)多糖，可减少致密瘢痕组织，使之成为疏松细胞性基质，有利于血管及再生神经纤维穿入伤区。SCI后应用酶类药物，无论局部脊髓组织注射或全身应用，均可为神经纤维的再生创造有利的组织环境，有助于功能恢复。
(九)免疫抑制剂
中枢神经系统抗原可产生纯系致敏淋巴细胞或血清抗体，破坏再生神经纤维及其伴随的神经胶质成分。而应用免疫抑制药物如环磷酰胺可出现神经再生，在电生理学，形态学及放射自显影均可得到证明。Feringa(1974)认为脊髓损伤后所以缺少再生系由于中枢神经系统释出的抗原发生自体免疫反应所致。为此，他应用环磷酰胺治疗SCI后发现轴突成功再生，考虑可能是环磷酰胺对基板产生非特异作用，使基板产生稍延迟，如无轴突枝芽延迟，则可为少数轴突提供机会越过脊髓横断处，使长传导束获得再生。这种再生成功是否与中枢神经系统抗原免疫不起反应有关尚不能很好解释。如果应用环磷酰胺治疗前暴露中枢神经系统抗原，改变脊髓损伤部位产生的基板，将会使再生遭到失败。该学者认为在大白鼠取得的成功可能由于脊髓横断后其顶端新发生的基板不足以阻断轴突的再生。
二、脊髓再生不利因素
(一)瘢痕组织
中枢神经损伤后由于细胞死亡、炎症反应及组织降解在损伤部位形成胶质瘢痕及空泡，它们能阻碍轴突的生长。胶质瘢痕是由反应性星形胶质细胞、小胶质细胞、脑(脊)膜细胞及少量少突胶质细胞组成的致密网状结构，同时这些细胞还可以分泌一些抑制轴突生长的分子(分离体外实验证实具有抑制特性)。这些分子包括糖蛋白(如phosphocan、neuronean、brevican、NG2等)、胶原、semaphrins和ephrins。Bignami(1982)认为神经胶质瘢痕是胶质丝在星形细胞内聚集的结果。纤维性胶质化不仅是轴突再生的机械屏障，也干扰其他与轴突再生有关的胶质细胞功能，如神经营养因子的供给。实验发现，切除周围神经，植以视神经或中枢神经系统的有髓纤维束，再生的周围神经轴突并不长入视神经，而长入移植物的周围。将视神经的髓鞘切除，仍然存在这种“屏障”。这种致密的纤维性胶质化是华勒变性的结果，而非残留的退变髓鞘。神经胶质可以刺激神经生长，在存活的神经元及胶质纤维性转变为单层及哺乳类中枢神经系统聚集培养之间存在相反关系。
在妨碍脊髓再生的因素中，有些学者认为覆盖脊髓切断顶端的基板(basal lamina)可能起重要作用。基板为超微结构成分，相当于光镜下看到的基底膜，由Ⅳ型胶原构成，包埋于无定形的基质中，含有酸性粘多糖及不同聚糖，并伴有一些非胶原的糖蛋白。基板的完整性对于维持有规律的组织结构及病变修复是必需的。在中枢神经系统，基板位于软脊膜－神经胶质界面及血管－中枢神经系统界面。
Feringa(1979)发现，在大白鼠脊髓横断损伤后不久，在中枢神经系统边缘即可形成基板，并称此现象为边缘现象(margination phenomenon)或覆盖现象(capping phenomenon)。损伤后5天，在存活的中枢神经系统及早期胶原瘢痕之间的边缘即看到基板的节段，光镜下未看到反应性胶质纤维化。损伤后10天形成的基板更为连续。至20天时，整个脊髓断端覆以一层基板。Feringa认为脊髓横断后再生轴突很难穿越过完整的基板，基板对轴突再生的失败起部分作用。Kao(1977)在脊髓损伤后7天去除断端瘢痕及坏死碎屑，发现少数再生的轴突能越过裂隙而成功获得再生，考虑为部分去除了残端形成的基板。
近来实验证实，中枢神经系统的轴突可以改变联系及侧枝芽在正常突起以外生长。在大白鼠，脊髓轴突的上行及下行纤维至少可以再生2～3cm。不过在哺乳类，这种新轴突或侧支芽的生长很少，也不能建立联系而恢复机体有用的功能。
以往的研究集中于神经胶质瘢痕，认为是再生轴突的机械阻碍，但电镜观察，再生长的轴突在穿越神经胶质瘢痕时并无困难，可使胶质突起离开并再建中央联系。
(二)血供影响
脊髓横断后，血供将受到明显影响，紧邻损伤处，神经纤维网溶解，继以空洞形成及扩大。微循环的改变将引起缺血、缺氧而导致神经纤维网及细胞死亡，细胞膜破裂，溶酶体酶释放到细胞外液，又可侵袭邻近的神经纤维网，导致神经组织解体，更进一步形成空腔。因此，为促使神经组织再生，首要的是要保护邻近损伤处的神经纤维网，防止其遭到破坏。为改善脊髓损伤后血供障碍，Goldsmith(1985)曾应用带蒂大网膜移植于损伤的脊髓。大网膜可以成为脊髓的新的血供来源，损伤后早期植入，能降低损伤平面，减轻水肿形成，扩张血管，增加血供；还可起到阻止脊髓损伤后继发性病理改变，减少或减轻截瘫的形成与并发症的发生。高压氧(HBO)可增加脊髓的氧水平及邻近损伤处缺血神经纤维网的氧浓度，氧水平的增加可以逆转组织缺血，防止神经纤维网的破坏，直到再建血供，尽量减少随后空洞的形成及扩展。不利的是应用高压氧可使少氧的成纤维细胞诱发胶原合成，而使胶原纤维密度增加，瘢痕向头、尾侧扩展。Geldemel(1983)发现氧水平减少可防止胶原合成，并使细胞内聚集大量胶原前身多肽，在足够的氧存在时成纤维细胞将迅速合成胶原。也有人认为脊髓损伤后，引起的组织破坏系由于神经组织的直接机械性打击，而非缺血，因此不需要再建血供。
(三)Nogo蛋白
发育成熟的脊髓组织中存在着阻碍神经再生的抑制因子，而脊髓白质所富含的髓磷脂更是起着非常重要的作用。髓磷脂主要存在于少突胶质细胞中，后者构成脊髓轴突的髓鞘。Caroni P等于1988年首次报告中枢神经内(主要是少突胶质细胞)存在抑制因子，并发现单克隆抗体IN－1可以阻断其抑制作用，促进轴突的再生。最近，这种可以用IN－1抗体识别的抑制因子基因已被成功克隆，并命名为NogooNogo在少突胶质细胞上高度表达，其基因可分为3个明确的蛋白片段，即Nogo-A、NogoB和Nogo-C，Nogo-A起主要的抑制作用。有人将mAb-IN－1注入脊髓半横断动物的脑脊液中，以拮抗Nogo-A的抑制作用，发现再生的皮质脊髓束可以越过脊髓中线，长入失神经的远侧脊髓，神经功能也有满意的恢复。Olivier R等认为，Nogo-A在整个抑制活动中，起总的调节作用；消除NogoA的影响，脊髓组织将退回到未发育成熟状态。