脑血栓形成的药物治疗
出处：按学科分类—医药、卫生 江苏科学技术出版社《临床用药速查手册》第556页（5967字）
【释文】：
脑梗死指因脑部血液供应障碍，缺血、缺氧引起的局限性脑组织的缺血性坏死或软化。血管壁病变、血液成分和血流动力学改变是脑梗死的主要原因。常见的类型有脑血栓形成和脑栓塞。脑血栓形成的诊治重在根据发病时间、临床表现、病因及病理进行分型分期，综合全身状态，实施个体化治疗。在超急性期和急性期采取积极、合理的治疗措施尤为重要。
脑血栓形成病人多数在静态下急性起病，动态起病者以心源性脑梗死多见。部分病例在发病前可有TIA发作，常在几小时或几日内病情发展达到高峰，部分病人症状可进行性加重或波动，主要表现为局灶性神经功能缺损，如偏瘫、偏身感觉障碍、失语及共济失调等，部分可有头痛、呕吐、昏迷等全脑症状。脑的影像学检查包括CT、MRI、TCD、脑血管造影及正电子发射断层扫描(PET)等，可以直观地显示脑梗死的部位、范围、血管分布，有无出血、陈旧或新鲜梗死灶等，帮助临床判断组织缺血后是否可逆、血管状况以及血流动力学改变。以利临床选择溶栓对象、评估出血或梗死后出血的危险程度。
根据牛津郡社区卒中的研究分型(OCSP)，将脑血栓形成分为如下几种分型：①完全前循环梗死(TACI)：表现为大脑较高级的神经活动障碍、同向偏盲、偏身运动和(或)感觉障碍三联征，即完全大脑中动脉(MCA)综合征的表现，多为MCA近端主干、少数为颈内动脉虹吸段闭塞引起的大片脑梗死。②部分前循环梗死(PACI)：有上述三联征中的两个，或只有高级神经活动障碍，或运动感觉缺损较TACI局限，提示MCA远端主干、各级分支或大脑前动脉(ACA)及分支闭塞引起的中、小脑梗死。③后循环梗死(POCI)：表现为各种程度的椎－基动脉综合征，可有椎－基动脉及分支闭塞引起的大小不等的脑干、小脑梗死。④腔隙性梗死(LACI)：表现为腔隙性综合征，大多是基底节或脑桥小穿通支病变引起的小腔隙灶。
另根据CT分型标准，按照解剖部位分为大脑梗死、小脑梗死和脑干梗死。其中大脑梗死又可分为：①大梗死：超过一个脑叶，病灶直径5cm以上；②中梗死：小于一个脑叶，病灶3．1～5cm；③小梗死：1．6～3cm；④腔隙性梗死：1．5cm以下；⑤多发性梗死：多个中、小及腔隙梗死。
1．急性期治疗
(1)急性期治疗原则 在一般内科支持治疗的基础上，适当地调控血压，酌情选用改善脑循环、脑保护、抗脑水肿、降颅压等措施，尽量减少脑梗死体积。根据CT分型对下列情况分别采用相应的治疗方案：①大梗死(TACI或部分POCI)：抗脑水肿、降低颅内压，在时间窗(3～6小时)内符合条件者可紧急溶栓。②中梗死(PACI、较重的POCI)：时间窗内符合条件者可紧急溶栓。有脑水肿征象者抗脑水肿、降颅压。③小梗死(较局限的PACI、较轻的POCI)：缓和地改善脑血液循环。④腔隙性梗死：不宜脱水，主要是改善脑的血循环。⑤多发性梗死：按轻重情况，分别采用小梗死或中梗死的治疗方案。
(2)减少脑梗死体积的立即措施 根据2000年广州全国脑血管病专题研讨会上提出的脑卒中建议草案，按病程分为急性期(1个月)，恢复期(2～6个月)和后遗症期(6个月以后)。
1)缺血性脑血管病急性期紧急治疗措施(发病1～24小时或1～48小时阶段)
a．溶栓治疗：大多数脑梗死是血栓栓塞引起的颅内动脉闭塞。梗死的中心部位为不可逆性损害，梗死组织周边是缺血半暗带。若能及时恢复血液供应，应用兴奋性氨基酸(EAA)和钙通道拮抗剂或亚低温，降低脑的耗氧量和代谢，有可能使半暗带区消失。因此，溶栓使血管再通复流是较为合理的治疗方法。
适应证：①年龄18～75岁。②发病在6小时以内，基底动脉血栓形成的溶栓治疗时间窗和适应证可适当放宽。③脑功能损害的体征超过1小时，且比较严重(NIHSS7～22分)。④脑CT排除颅内出血，且无早期脑梗死低密度改变及其他明显早期脑梗死改变。⑤病人或家属签署知情同意书。
禁忌证：①既往有颅内出血，包括可疑蛛网膜下腔出血；近3个月有头颅外伤史；近3周内有胃肠或泌尿系统出血；近2周内进行过大的外科手术；近1周内有不可压迫部位的动脉穿刺。②近3个月有脑梗死或心肌梗死病史，但陈旧小腔隙未遗留神经功能体征者除外。③严重心、肾、肝功能不全或严重糖尿病史。④体检发现有活动性出血或外伤(如骨折)的证据。⑤已口服抗凝药，且INR＞1．5；48小时内接受过肝素治疗(APTT超出正常范围)。⑥血小板计数＜100×109／L。⑦收缩压＞180mmHg，或舒张压＞100mmHg。⑧妊娠。⑨不合作。超过时间窗溶栓治疗效果差，且会增加再灌注损伤和出血并发症，不宜溶栓。恢复期病人禁用溶栓治疗。
溶栓药物及治疗方法：①组织型纤溶酶原激活剂(rt－PA)：为首选用药，一般剂量为每次0．9mg／kg，总量小于90mg；先静注10%(1分钟)，其余静滴(60分钟内)。也可颈内动脉插管，导管到达栓子侧后，经导管内注入20～80mg。②尿激酶：常用剂量为50万～150万国际单位溶于5%的GS或NS100～500ml中静滴，30分钟至2小时滴完。动脉给药，在30～60分钟内一次性注入70万～90万国际单位。
溶栓治疗时的注意事项：①将病人收入ICU或者脑卒中单元。②定期进行神经功能评估，在静滴溶栓药物过程中24小时内进行评估，首次在15分钟、第二次在30分钟、此后每30分钟评估1次。③病人出现严重的头痛、急剧血压增高、恶心或呕吐，应立即停用溶栓药物，紧急进行头颅CT检查。④监测血压：溶栓最初2小时内每15分钟1次，随后6小时内为每30分钟1次，此后，每60分钟1次，直至24小时。如果收缩压≥185mmHg或者舒张压≥105mmHg，更应频繁检查血压。可酌情选用β受体阻滞剂，如拉贝洛尔、压宁定等。如果收缩压＞230mmHg或舒张压＞140mmHg，可静滴硝普钠。⑤静脉溶栓后，继续综合治疗，根据病情选择个体化方案。⑥溶栓治疗后24小时内不用抗凝、抗血小板药，24小时后无禁忌证者可用阿司匹林300mg／d，共10日，以后改为维持量75～100mg／d。⑦不宜过早放置鼻胃管、导尿管或动脉内测压导管。
b．降纤治疗：降纤治疗可降解血栓蛋白原，增加纤溶系统的活性及抑制血栓的形成，帮助溶解血栓，是治疗脑血管病常见的方法之一。应在发病6小时内早期应用，特别适用于合并有高纤维蛋白血症者。但应严格掌握适应证、禁忌证。其疗效有待进一步评价，不宜滥用。其使用的药物和方法可参见短暂脑缺血发作的治疗。
c．抗凝治疗：长期以来抗凝治疗用于防止血栓的扩延、进展性脑血管病、短暂性脑缺血发作、椎－基底动脉血栓形成和预防脑血栓再发的疗效不确定。如果使用不当，可增加颅内和全身出血的危险。肝素是最常用的抗凝药物，但其疗效、安全性的确切资料有限。抗凝治疗除增加脑出血的危险外，还可引起血小板减少。为此，其治疗缺血性脑血管病的疗效尚待评估。目前认为，一般急性脑梗死病人不推荐常规立即使用抗凝剂；使用溶栓治疗的病人，不推荐在24小时内使用抗凝剂；无溶栓治疗的禁忌证时，可使用低剂量肝素或相应剂量的LMW预防深静脉血栓形成和肺栓塞。药物和治疗方法可参见“短暂性脑缺血发作的药物治疗”。
d．抗血小板凝聚剂：抗血小板药物可降低血小板聚集和血液黏滞度，肠溶阿司匹林治疗急性脑血管病有效。最近国际血管病临床研究(EST)和中国急性脑血管病临床研究(CAST)表明，使用肠溶阿司匹林160mg／d，可减少病死率与复发率。因此，无禁忌证的不溶栓病人应在卒中后尽早(最好48小时内)开始使用阿司匹林150～300mg／d，分2次服用。抗血小板凝聚剂与溶栓和抗凝治疗不宜同时采用，以免增加出血的风险。
e．血液稀释：此疗法可以稀释血液，疏通微循环。但据国外多中心、大规模的研究证实，该疗法无效，不值得推荐。如病人血液黏滞度过高或血容量不足时，适量应用低分子右旋糖酐、706代血浆等对改善其微循环的状况有益。在发病1～48小时，不能使用溶栓治疗者，可用下列药物：①NS或706代血浆500ml+丹参(川芎)，qd，静滴。②706代血浆或林格液500ml+ATP40mg+CoA100单位，qd，静滴。③血液黏滞度过高，血容量不足时适当使用低分子右旋糖酐500ml，qd，静滴。脑血流低灌注所致的急性脑梗死(如分水岭梗死)，可酌情采用血液稀释疗法，但应防治脑水肿、心功能衰竭等并发症。
f．慢钙通道拮抗剂：钙通道拮抗剂可以阻止细胞内钙超载，解除血管痉挛，增加脑血流量，改善微循环。对急性缺血性脑血管病、脑缺氧有一定的作用。可选用：①尼莫地平，20～30mg，tid～qid。②尼非地平，10mg，tid。③西比灵，5mg，qd。④脑益嗪，25mg，tid。⑤其他：依拉地平、Darodipine等。
2)减轻代谢性迟发性损害的立即措施
a．脑保护措施：脑保护的主要目的是干预半暗带发生的病理性生化级联反应，防止或延长细胞死亡。不同的神经保护剂有其不同的作用模式，对不同试验动物缺血模型及临床病人具有不同的效果。目前常用的有胞二磷胆碱、都可喜、脑复康、钙通道阻滞剂等。但尚缺乏有说服力的大样本临床观察资料，其确切疗效也有待研究。
b．治疗脑水肿：急性脑梗死1周内死亡的主要原因是脑水肿和颅内压升高，多数发生在较大的颅内动脉闭塞、大面积脑梗死及小脑梗死者。脑水肿一般在3～5日达高峰，此时应及时控制脑水肿，以降低颅内压，维持足够的脑血流灌注，避免脑缺血恶化，预防脑疝。
常用药物：①20%甘露醇，125～250ml，q6～8h，快速静滴或静注。7～10日为一疗程。如有脑疝形成征象可快速静注或颈动脉注射。冠心病、心肌梗死、心力衰竭和肾功能不全病人慎用。②利尿剂，呋塞米40mg，bid或q6h，静注。常与甘露醇合用，增强脱水作用。③10%复方甘油溶液，250～500ml，qd，静滴，3～6小时滴完。其脱水、降颅压较甘露醇缓和，但用量过大或输注过快时易发生溶血反应。④10%白蛋白，50～100ml，qd，静滴。白蛋白可提高胶体渗透压，作用较持久，对低蛋白血症病人尤为适用。
治疗原则：①降颅压药物一般不立即使用，往往在脑梗死发生12～24小时后使用。②急性、重症脑梗死可提前使用(24小时内)。③急性脑血管病时应限制液体的摄入，5%GS可加重脑水肿，故慎用。④应纠正可能增高颅内压的因素，如缺氧、高CO2血症及高热等。⑤脑水肿、颅内压增高时可给予高渗利尿。常用的药物仍为20%甘露醇、呋塞米、复方甘油、白蛋白。⑥糖皮质激素治疗梗死后脑水肿及颅内压增高的作用已被临床研究证实无效，而且可增加感染的机会，因此不建议使用。⑦大脑半球和小脑大面积梗死压迫脑干时，若应用甘露醇无效，应及时进行手术，此时手术减压不失为一种救命的措施。
c．中药治疗：一些中药单成分或者多种药物组合(如丹参、川芎嗪、三七、葛根素、银杏叶制剂等)可以降低血小板聚集、抗凝、改善脑血流、降低血液黏滞度。临床经验也显示能改善缺血性脑卒中的预后。但是，目前没有大样本、随机对照研究显示临床效果和安全性。
d．急性期的其他处理：①加强护理，预防并发症(心、肺、肾、泌尿道并发症及褥疮等)。②适当控制血压。③注意血糖变化。④若发热，应适当降温、抗炎，以减轻缺血性脑损害。⑤外科治疗、血管内介入治疗等。
2．3～14日阶段的治疗
(1)脱水降颅压 继续选用20%甘露醇、呋塞米、复方甘油及白蛋白等脱水降颅压药物，进一步减轻脑水肿，改善微循环，这同样具有脑保护的作用。
(2)继续使用钙通道拮抗剂。
(3)氧自由基清除剂 过氧化物歧化酶、维生素E、甘露醇、21－氨基类固醇、巴比妥类等。
(4)脑保护剂 ①影响能量代谢的药物，如ATP、细胞色素C、胞二磷胆碱、辅酶Q1。等。②氨基酸和多肽类，如γ－氨基丁酸、脑活素等。③影响神经递质和受体，如溴隐停、麦角溴烟酯等。
(5)银杏提取物，如银可络、银杏天宝、达纳康等。
(6)进行早期康复治疗，如针灸、理疗、体疗等。
(7)预防感染和注意脏器功能。如呼吸道感染、泌尿道感染，心力衰竭，心律失常、肾功能损害、肾衰竭和抑郁状态等。
3．3～12周阶段的治疗
(1)继续或酌情调整细胞保护剂和细胞赋化剂。
(2)中西结合治疗，中药、针灸。
(3)规范化的康复治疗，包括认知功能、语言功能和肢体运动功能的康复治疗。
(4)继续治疗和消除梗死的致病因素，预防再发与复发。