病毒性肝炎的病理学

出处：按学科分类—医药、卫生 军事医学科学出版社《病毒性肝炎防治手册》第51页（6436字）

一、基本病变

(一)变性坏死

1．肝细胞变性肿胀 肝细胞肿大，胞浆染色很浅或成空泡状，胞浆内可有少量颗粒状或丝状物。呈浅伊红色，围绕在胞核周围或沿着胞膜下分布。有时可见肿胀和溶解性坏死之间的过渡阶段，胞核浅染肿大，核内结构松散，最后核溶解，可见双核及多核细胞。这种变化在急性病毒性肝炎中很常见，亦存在于药物引起的肝脏的改变。

2．溶解坏死 肝细胞及胞核高度肿胀而致肝细胞坏死，这种坏死的细胞碎片很容易被巨噬细胞所吞噬，所以坏死细胞会很快消失。溶解性坏死多数发生在小叶中央，亦可散发于肝小叶周围地区，此种病变常见于急性肝炎。

3．嗜酸性变和坏死 肝细胞呈凝固性变化，细胞皱缩，胞浆呈嗜酸性，胞核固缩，有时细胞外形呈菱形或多角形，接着胞核消失，最后脱离肝索成嗜酸性小体，存在于肝窦内。

4．肝细胞凋亡(apoptosis) 肝细胞在变性过程中，胞浆从肝细胞膜向外突起，以后与肝细胞相分离而形成深伊红色的小片，称之为凋亡小体。这种小体比嗜酸性小体色泽更深，体积更小，最后被吞噬细胞所吞噬。

5．点状坏死 为个别肝细胞或小群肝细胞的坏死，在整个小叶内散在分布。点状坏死是一种溶解性坏死，坏死细胞很快消失，而围有小灶性的淋巴细胞组织细胞集团。所以在切片中看到肝小叶内有灶性的淋巴细胞、组织细胞浸润而无坏死的肝细胞时，可以肯定为点状坏死。

6．融合性坏死 成群的肝细胞呈溶解性坏死。不同的坏死灶相互联合而形成融合性坏死，其结果可以引起肝小叶网织支架的塌陷和被动性间隔的形成。

7．桥形坏死 是一种更为广泛的融合性坏死，连接不同的血管结构。根据发生部位不同可分为：中央——中央桥形坏死、中央——汇管区桥形坏死、汇管区——汇管区桥形坏死。

8．碎屑状坏死(piecemeal necrosis，PN) 这是1965年由Popper首先提出的。他认为这是一种免疫反应性的肝细胞坏死。病变主要存在于汇管区、被动性间隔周围或融合性坏死灶的周边部。坏死灶中有淋巴细胞和组织细胞浸润，淋巴细胞和组织细胞与肝细胞密切接触，称之为周边运动(peripoeesis)，是PN的标志，如炎性细胞浸入细胞内称为伸入运动(emperipolesis)。在PN处肝细胞呈肿胀、浓缩和胞质碎片形成凋亡，而另一些肝细胞可增生并有腺泡状结构形成，在这种腺泡周围常有一层新形成的纤维围绕。PN时肝脏界板破坏，小叶周围的肝实质呈进行性坏死，并代之以新生的结缔组织，这种纤维组织称为主动间隔。汇管区周围肝细胞坏死，以后有新生血管的肉芽组织向内长入，伴有胆管和纤维组织增生，看来很象一个扩大的汇管区称之为袖状坏死。有时在扩大纤维化的汇管区内可看到有存活的肝细胞，则说明有PN的存在。

真正的PN无论它伴有或不伴有肝硬变，均可认为是慢性活动性肝炎的主要特性，它可由病毒、药物、自身免疫病或其他不明原因引起，亦可见于其他慢性肝病。急性肝炎患者除有点状坏死外，亦可有PN，如果确实有PN，则说明病变有发展成慢性的可能性。PN如果没有肝细胞腺泡样结构形成及胆管增生和新的纤维形成，特别是发生于急性肝炎患者中，病变是可能消退的；反之，则为真正的PN，病变呈进行性发展。诊断PN应注意以下几点：

(1)在急性肝炎患者，炎症细胞可溢出到汇管区以外，这时和活动性的PN很相似，但缺乏周边运动，真正的肝细胞缺如和纤维化。这种病变能很快恢复正常，此时如发现汇管区有水肿和中性粒细胞浸润，则有利于排除PN。

(2)淤胆性肝病引起的“胆汁性PN”：淤胆可侵蚀汇管区周围的肝组织，肝细胞可呈羽毛样变性，除了纤维形成外，水肿和白细胞浸润很明显，纤维组织的增生要比肝细胞PN更为严重，而且呈板层状结构，并有胆管增生；如同时邻近肝细胞内有铜积聚，则有利于胆汁性PN的诊断。

(3)急性甲肝伴有汇管区的炎症，有水肿和浆细胞及淋巴细胞浸润，但没有PN的基本特征。

(二)炎性细胞浸润

肝炎时在汇管区或小叶内常有程度不同的炎性细胞浸润。有的在小叶内坏死区中呈灶性分布，有的散在于肝细胞索之间，在汇管区，或散于间质内，或聚集于胆管周围。浸润的炎症细胞主要是淋巴细胞，单核细胞，有时也可见少量浆细胞及中性粒细胞等。

(三)间质反应性增生

1．枯否氏细胞增生肥大 这是肝内单核巨噬细胞系统的炎性反应。增生的细胞呈梭形或多角形，胞浆丰富，突出于窦壁或自壁上脱入窦内成为游走的吞噬细胞，胞浆内常含有被吞噬的色素颗粒或坏死细胞碎屑等。

2．间叶细胞及成纤维细胞的增生 间叶细胞有多向分化的潜能，存在于肝间质内，以小血管和小胆管周围为多。在肝炎早期，间叶细胞增生并分化为组织细胞，参与炎性细胞浸润，以后有成纤维细胞增生参与肝损伤的修复。反复发生严重坏死的病例，由于大量纤维组织增生，可发展成肝硬变。

(四)肝细胞再生

肝细胞坏死时，邻近的肝细胞可通过直接或间接的分裂而再生修复。再生的肝细胞体积较大，核大而染色较深，有时可见双核，胞浆略呈嗜碱性。病程较长的病例，在汇管区或大块死灶内增生的结缔组织中尚可见到细小胆管的增生。

二、临床病理类型

(一)乙肝病毒携带者

HBsAg携带者没有症状，肝组织正常或有轻度非特异性改变，一般表现为大量毛玻璃细胞，小叶结构完好。病理上分为两型。

1．HBcAg阴性而HBsAg阳性型 在肝小叶内有广泛散在分布的不等量毛玻璃细胞，经免疫组化染色，为以包涵体型或周边型为主的HBsAg阳性细胞。此型患者的病变可稳定多年，但从长远角度来看，这种病肝内的HBV-DNA多数整合在宿主细胞的基因中，故很可能发展成肝细胞性肝癌。

2．HBcAg和HBsAg均为阳性型 多见于免疫抑制治疗后患者的肝脏和母婴传播的病例，炎症性变化比HBcAg阴性型明显，病变不稳定，可演变成慢性活动性肝炎。

(二)急性肝炎

急性肝炎又称急性小叶性肝炎或急性点状坏死性肝炎。其主要病理变化为：

1．肝细胞变性坏死性改变 表现为肝细胞疏松肿胀和气球样变，同时伴肝细胞嗜酸性变及嗜酸性小体形成，以致肝细胞索拥挤，肝窦消失，引起小叶内肝细胞排列紊乱。并可见肝小叶中央静脉周围的肝细胞呈溶解性坏死，局部有淋巴细胞、组织细胞浸润，但小叶的网织支架仍保持完好。

2．炎症反应 肝小叶内有弥漫性的或局灶性的淋巴细胞、组织细胞浸润，各小叶的病变大致相同。汇管区及肝窦内也有与上述相同的炎症细胞浸润。

3．再生性改变 肝细胞及胞核大小不一，双核细胞多见，偶见有丝分裂，枯否氏细胞增生肿胀。除了上述病变外，有时可见毛细胆管淤胆，小叶中央区的非桥形融合性坏死，轻度的小叶中央网织支架塌陷，以及肝型的胆管病变。当急性肝炎伴有PN时，则提示有转变成慢性肝炎的可能。本型肝炎有自愈倾向。但形态学上完全恢复需2～3个月。

(三)慢性肝炎

1．慢性迁延性肝炎(CPH) 主要的组织学改变为轻度的小叶内炎症，小叶结构完好，汇管区有以淋巴细胞和单核细胞为主的炎性细胞浸润，汇管区周界清楚，界板完好，无PN。有时可看到汇管区轻度纤维化，有淋巴滤泡形成。根据病变的特征，此型又分为三种亚型。

(1)慢性小叶性肝炎(CLH)：病变和急性小叶性肝炎相同，但病程持续6个月以上，考虑为急性病变持续性存在所致。

(2)慢性间隔性肝炎(CSH)：肝小叶内有纤维间隔形成，可能是由于桥形坏死伴有网状支架塌陷而残留的结构。

(3)慢性门脉性肝炎：肝实质内变性坏死病变比小叶性肝炎为轻，可有少数点状坏死。主要特征性的改变为汇管区有大量淋巴细胞浸润，使汇管区扩大，但无界板破坏。

所有上述三种CPH亚型的病变均非进行性的。CPH的肝组织中常有较多的HBsAg阳性细胞，病情可稳定数年，但发展成癌的可能性仍存在。

2．慢性活动性肝炎(CAH) 本型可包括多种病因和多种发病机制所引起的明显的汇管区和汇管区周围的炎症，伴有PN引起的界板破坏和纤维化。主要的病理特征为汇管区和汇管区周围以淋巴细胞和单核细胞为主的，有时以浆细胞为主的慢性炎性细胞浸润，有PN的汇管区呈枫叶样外形。肝小叶内可有多少和大小不等的灶性坏死及炎症细胞浸润。有时肝细胞在肝脾和间质交界处呈腺管样排列。有的病例可发生桥形坏死，最后形成主动性的或被动性的间隔。如在间隔的周边部有活跃的炎症，并有成纤维细胞长入邻近肝实质内，则称之为间隔旁的PN。

一般自身免疫性CAH中的病变要比乙型肝炎所引起的CAH更为严重。在肝活检中，病变活动的程度，即使在同一标本中，各区之间的病变也并不一致，诊断时以病变最重者为准。

(四)重症肝炎

1．急性重症肝炎 较少见，起病急骤，病变发展迅猛、剧烈，临床经过凶险，病死率高，如不及时抢救，多在10d内死亡，故临床上又称暴发型肝炎。根据病理变化分为两型：

(1)急性水肿型：表现为严重的弥漫性肝细胞肿胀，小叶结构紊乱，肿胀细胞的胞膜很清楚，胞浆浅染或近似透明，细胞相互挤压而成多边形，类似植物细胞。在肝组织内可见散在的多少和大小不等的坏死灶，肿胀的肝细胞之间有明显的毛细胆管淤胆。

(2)急性坏死型：以广泛性肝细胞坏死为特征，为全小叶或多小叶的坏死。由于肝细胞的坏死，肝窦极度扩张，故伴有广泛的出血，通常仅在某些汇管区周围留有一排存活的肝细胞，汇管区淋巴细胞和组织细胞浸润的程度轻重不一，网织支架不塌陷，窦腔内有吞噬或未吞噬色素或细胞碎片的巨噬细胞，淋巴细胞不多见。

2．亚急性重症肝炎 肝组织呈新旧不一的大片坏死和桥形坏死，网织支架塌陷，有明显的汇管区集中现象，有多数增生的胆管尚伴有淤胆，残存的肝细胞增生成结节状，有假小叶样结构形成，维多利亚染色呈蓝色。在汇管区周围坏死塌陷区及增生的肝细胞结节周围，有广泛的弹力纤维增生。

此型肝炎如及时治疗，有停止进展和治愈的可能，否则将发生肝功能衰竭而死亡。若病程迁延，则可逐渐过渡为坏死后性肝硬变。

3．慢性重症肝炎 在慢性肝病的基础上发生范围广泛的进行性坏死，早期为桥样坏死，随之呈大块或亚大块坏死，肝细胞和结缔组织增生。病变累及多个肝小叶，并破坏其完整性，有假小叶形成。

(五)肝硬变

由于肝细胞不断坏死以及纤维组织增生，最后肝内有广泛的纤维组织增生，以致使汇管区和中央静脉相连，破坏了正常肝小叶结构，由于肝细胞再生而形成假小叶。在诊断肝硬变时必须注意：①很多无肝硬变的肝组织中，在包膜下区可有不同程度的纤维化，甚至有肝细胞结节形成，切忌轻易诊断为肝硬变。②坏死后性肝硬变，如果是从大结节中取得的活检标本，则有时可能有正常的肝小叶结构，在诊断时应考虑这种可能性。另外，当穿刺出来的肝组织为分散碎片状，或穿刺出来的碎片呈圆形结节状，或在肝组织碎片的周径1／2以上有纤细的纤维组织围绕时，即使未见典型的肝硬变结构，亦应考虑有肝硬变的可能。

肝硬变主要是指肝小叶结构的破坏，而CAH则表示炎症的活动性，所谓“CAH伴有肝硬变”，是指临床表现主要为活动性肝炎，而肝穿刺活检已发现开始或已经发展成肝硬变。至于“肝硬变有活动性”是指临床上有典型的肝硬变表现，而在病理上发现硬变的肝组织中有活动性的炎症。从病理上根据炎症活动情况将肝硬变分为两种：①活动型肝硬变：假小叶的周边部不规则，有PN和炎性细胞浸润，肝细胞可有不同程度的变性坏死；②静止型肝硬变：假小叶周围纤维间隔内炎性细胞很少，间质和实质界线很清楚，结节内肝细胞近似正常或呈现轻度的变性坏死。

三、各型病毒性肝炎病理学特点

(一)甲型肝炎病变的特点

主要表现为汇管区周围的坏死及炎症性改变，和汇管区内的炎症混在一起，在小叶中央区则无病变，肝静脉及其分支均完好。在成人，这种坏死炎症更为明显，有时汇管区的坏死炎症可呈舌状伸向肝小叶中央区，这种表现在合并有HBV感染时更为明显。另外，甲肝常可是小叶中央淤胆，这可能是由于该区的肝细胞功能相对正常，仍分泌胆汁，使胆汁排泄受阻所致。虽然有严重的汇管区周围炎症变化，但胆管无改变，而且不演变成慢性。

(二)乙型肝炎病变的特点

炎症和肝细胞损害主要侵犯小叶中央，肝细胞坏死比甲肝更严重，肝细胞溶解性改变多见，有时可见胆管上皮的病变。

(三)丙型肝炎的病变特点

慢性丙肝的特点为肝细胞脂肪变、汇管区淋巴细胞浸润，汇管区周围和间隔周围肝窦的纤维化，肝窦内胶原沉着，核内糖原沉着及胆管的不典型改变等。

(四)丁型肝炎的病变特点

其病理形态基本上和乙肝相似，通过电镜观察发现细胞毒性T细胞的效应不如乙肝明显。Popper等发现，在100例重型肝炎中，有81例肝细胞内有明显的小泡性脂肪变，称为桑椹细胞，并伴有明显的嗜酸性颗粒状变性。在这81例中，70%的病例肝细胞核内HDAg阳性。