急性白血病
出处：按学科分类—医药、卫生 上海科学技术文献出版社《新编儿科临床诊疗手册》第567页（11998字）
白血病是造血系统恶性增生性疾病，是造血干细胞在分化过程中于某一阶段分化阻滞并恶性增殖的疾病。是小儿恶性肿瘤中发病率最高的，小儿白血病绝大多数为急性，又以急性淋巴细胞白血病(ALL)为多见，约占65%，而急性非淋巴细胞白血病约占35%。白血病的病因尚未彻底阐明，其发病机制复杂，可能是病毒感染、遗传因素、电离辐射、化学因素和环境因素等多方面相互作用的结果，但在诊断分型和治疗方面已有很大进展，也是当今疗效最好、治愈率最高的恶性肿瘤性疾病之一。
【基本分型】
(1)按细胞分化程度及病程演进 急性、慢性。
(2)按病变细胞系 淋巴细胞型(ALL)、非淋巴细胞型(ANLL)、混合细胞型(HAL)和未分化型(AUL)。见表17-4。
表17-4 各型白血病组织化学染色特点
(3)急性淋巴细胞白血病亚型
1)细胞形态学分型，参照WHO的FAB分类方法，分为L1，L2，L3(Burkitt细胞型)。见表17-5。
表17-5 急性淋巴细胞白血病各亚型特征
2)免疫学分型 利用T，B细胞膜表面抗原的表达不同和胞浆内成分的不同，可对各种增殖性疾病的细胞起源和分化阶段进行鉴别和分类，近年来运用单克隆抗体技术和流式细胞仪将ALL分为T细胞系和B细胞系两大系，其中B-ALL约占80%～85%，T-ALL约占15%～20%(见表17-6)。20世纪80年代初，人们发现某些原始细胞表达一系以上抗原的杂合型，杂合型白血病有三种方式存在：双表型、双克隆型和转换型。双表型是指同一恶变细胞上既有粒系细胞特征又有淋巴细胞标记，或同时有T，B两个系列的细胞标记；双克隆型是分别存在淋巴系和粒(单核)系或T，B两个系列的恶性细胞克隆；转换型是先表现为急淋系在一段时间后转换成粒(单核)系，或反之。
ALL免疫分型具有重要的临床意义，大多数早期前B细胞型患者起病时年龄为1～9岁，白细胞数低，预后好，但少数CD10阴性的该型患儿则有白细胞数高，原始细胞脱氧核糖核酸(DNA)指数＜1．16或呈假二倍体等高危特征，预后差。前B细胞多数具有高危特征，白细胞数高和乳酸脱氢酶(LDH)水平甚高，DNA指数低，预后不良；B细胞型以形态学上呈L3型为特征，确诊时年龄较大，常有髓外病变，需采用大剂量化疗才能改善预后。T细胞型ALL以高白细胞数，纵隔肿块和易侵犯中枢神经为特征，预后不佳。杂合型白血病多属难治型，预后较差。
表17-6 急性淋巴细胞白血病免疫学分型
3)细胞遗传学改变 其异常表现为染色体数目和结构改变，在儿童ALL染色体数目改变可分五型：
a．染色体数目大于50条的超二倍体 该型占ALL的25%～30%，起病时年龄多为2～10岁，白细胞数和LDH较低，免疫分型多为早期前B，对治疗反应最好，无病生存率高。
b．染色体数目为47～50条的超二倍体 占ALL10%～15%，多为早期前B或前B型，预后中等。
c．假二倍体 指染色体数正常，但有结构重排者，占ALL40%左右，多数为CD10阴性的早期B型和几乎所有的B细胞型。患者白细胞数和LDH甚高，常规化疗较差，尤为某些特殊易位如t(9；22)，t(8；14)，t(4；11)的患者因高度耐药治疗棘手。
d．低二倍体 染色体数目少于46条，占ALL7%～8%，可见于B细胞型以外的其余各型，对常规化疗效果不佳。
e．正常二倍体 占ALL9%，见于B细胞型以外的其余各型，T-ALL的30%属于此型，预后一般。
特异的染色体结构异常是白血病最具生物学和临床意义的改变，TALL：t(11；14)，t(8；14)，t(1；14)，t(4；14)等，B-ALL：t(1；19)，t(9；22)，t(8；22)等。
(4)急性非淋巴细胞白血病分型
1)细胞形态学分型 参考1986年全国天津白血病分类、分型讨论会提出的诊断标准，将其分为7型。
a．急性粒细胞白血病未分化型(M1) 骨髓中原粒细胞≥90%，早幼粒细胞很少，中性中幼粒细胞以下阶段不见或罕见。
b．急性粒细胞白血病部分分化型(M2) 分为2个亚型。
(a)M2a 骨髓中原粒细胞在30%～90%，单核细胞＜20%，早幼粒细胞以下阶段＞10%。
(b)M2b 骨髓中异常的原始及早幼粒细胞明显增多，以异常的中性中幼粒细胞增生为主，胞核常有核仁，明显的核浆发育不平衡，此类细胞＞30%。
c．急性早幼粒细胞白血病(M3) 骨髓中以颗粒增多的异常早幼粒细胞增生为主，并＞30%，其胞核大小不一，胞质中有大小不等的颗粒，可分为两个亚型。
(a)M3a(粗颗粒型) 嗜苯胺蓝颗粒粗大，密集甚融合。
(b)M3b(细颗粒型) 嗜苯胺蓝颗粒密集而细小。
d．急性粒-单核细胞白血病(M4) 据原粒和单核细胞形态不同分为4个亚型。
(a)M4a 原始和早幼粒细胞增生为主，原、幼单和单核细胞＞20%。
(b)M4b 原、幼单核细胞增生为主，原始和早幼粒细胞＞20%。
(c)M4c 原始细胞既具粒系，又具单核细胞形态特征者＞30%。
(d)M4Eo 除上述特点外，有粗大的嗜酸性颗粒，着色较深的嗜酸性粒细胞占5%～30%。
e．急性单核细胞白血病(M5) 分2个亚型。
(a)M5a(未分化型) 骨髓中原始单核细胞≥80%。
(b)M5b(部分分化型) 骨髓中原始和幼稚单核细胞＞30%，原单核细胞＜80%。
f．红白血病(M6) 骨髓中红细胞系＞50%，常有形态学异常，原粒细胞或(原始+幼单核细胞)＞30%；或血片中原粒或原单细胞＞5%，骨髓中非红系细胞中原粒细胞(或原始+幼单核细胞)＞20%。
g．巨核细胞白血病(M7) 分为2个亚型。
(a)未分化型 外周血有原巨核(小巨核)细胞，骨髓中原巨核细胞＞30%。
(b)分化型 骨髓及外周血中以单圆核和多圆核病态巨核细胞为主。
2)免疫学分型 急性非淋巴细胞白血病常用的单克隆抗体有CD34出现在髓系祖细胞，CD33，CD13是髓系发育全过程均存在的抗原，CD15为粒系表达，CD14为单核细胞表达，M6可见血型糖蛋白A抗体阳性，M7可见糖蛋白GPⅡb／Ⅲa(血小板膜抗原)阳性。
3)细胞遗传学改变 常见M2：t(8；21)(q22；q22)，且常伴有性染色体缺少；M3：t(15；17)(q22；q21)；E4Eo：inv／del(16)(q22)等改变。
【诊断】
1．临床表现
(1)急性白血病起病一般较急，急非淋(ANLL)较急淋(ALL)相对缓慢，ALL好发年龄为3～7岁，ANLL以较大儿童多见。
(2)贫血 急性白血病患者贫血的症状常出现早、严重，呈进行性发展，确诊时＞60%患儿其血红蛋白低于60g／L，贫血严重时出现乏力、疲倦、面色苍白、耳鸣、呼吸加速及贫血性心力衰竭。
(3)出血 血小板减少是急性白血病出血的主要原因，95%的患者有血小板减少，常伴有血小板功能异常，亦常有凝血因子和抗凝血因子异常。急性早幼粒细胞白血病极易发生DIC。
(4)感染和发热 急性白血病患儿体温＞38．5℃者常提示有感染，以全身性感染居多，其次为肺炎、蜂窝织炎、泌尿道感染和消化道感染。病原菌主要是革兰氏阴性需氧菌，其次是革兰氏阳性菌、真菌和多种菌混合感染。
(5)白血病细胞浸润之症状，主要有肝、脾、淋巴结肿大，骨、关节疼痛，绿色瘤，齿龈增生(多见于M5)，腮腺肿大，肺浸润(以急粒和急粒一单核细胞白血病多见)，肺部血管的白细胞瘀滞可导致呼吸窘迫综合征，约5%～15%的急非淋患者脑脊液细胞学检查可找到原始细胞。
(6)代谢紊乱 最常见者为高尿酸血症，白血病尿路结石发生率为5%，高尿酸肾病发生率为10%左右。
2．辅助检查
(1)血象 贫血一般为正细胞正色素型，血小板常减少，白细胞计数高低不一，分类可见数量不等的幼稚细胞，但白细胞数低者不易找到幼稚细胞。
(2)骨髓 有核细胞增生活跃或极度增生，原始和幼稚(幼淋、早幼粒或幼单)细胞占有核细胞总数的30%以上。红细胞系增生受抑制，巨核细胞少见。根据细胞特点，急性淋巴细胞白血病分为L1，L2，L3见下表。急性非淋巴细胞白血病可分为M1，M2，M3，M4，M5，M6，M7。各型白血病组织化学染色特点见表。
(3)免疫学分型 见前。
(4)遗传学改变 见前。
3．临床分型 ALL可分为高危急淋(HR-ALL)评分≥3分、标危急淋(SR-ALL)评分＜3分和超高危急淋(HHR-ALL)评分≥6。评分标准见表17-7。
表17-7 ALL临床分型评分标准
4．中枢神经系统白血病(CSNL)诊断条件
(1)有中枢神经系统症状和体征，有时也可缺如。
(2)脑脊液异常，压力＞1．96kPa(200mmH2O)，白细胞数＞10×109／L，蛋白＞450mg／L，涂片找到原始或幼稚细胞，特殊生化检查，β2-微球蛋白、纤维结合蛋白和铁蛋白阳性。
(3)排除因出血、炎症、代谢等原因造成的中枢神经系统异常。
5．睾丸白血病诊断
(1)单或双侧睾丸无痛性肿大、变硬、透光试验阴性。
(2)活检，明确诊断。
【治疗】
1．ALL化疗方案
(1)诱导缓解化疗
方案1 VPDL：
VCR(长春新碱) 每次1．5mg／m2，静注，每周1次，共4周。
Pred(泼尼松) 每日40mg／m2，口服，第1～28d。
DNR(柔红霉素) 每次20～40mg／m2，静注，每周1次(第1，8，15d)或连用3d(第1～3d)。
L-ASP(左旋门冬酰胺酶) 每次6000～10000u／m2，静滴或肌注，隔日1次共10次。
方案2 VPDL+CTX：
CTX(环磷酰胺) 600～1000mg／m2，静注，第1d。
VCR 同方案1。
Pred 同方案1。
DNR 剂量同方案1，连用2～3d。
L-ASP 同方案1。
一般SR-ALL多采用VPL±D，HR-ALL多采用VPDL+C方案。诊断时外周白细胞＞100×109／L者或低增生性白血病，先用VP方案1周左右，待情况好转后再开始正式诱导方案。
(2)巩固治疗
CAT方案：
CTX(环磷酰胺) 600～1000mg／m2，静注，第1天。
Ara-c(阿糖胞苷) 75～100mg／m2，静注，或分2次肌注，第1～7天，或第1～5天及第8～12天。
6-TG(6-硫代鸟嘌呤)或6-MP(6-巯基嘌呤) 每日75mg／m2，口服，与Ara-c同步应用。
(3)庇护所治疗
1)三联鞘注 于诱导治疗期间每周鞘注1次，共4～5次，巩固及早期强化治疗期间各鞘注1次，维持治疗期间每3个月鞘注1次，直到终止治疗为止。见表17-8。
表17-8 不同年龄三联鞘注药物及剂量(mg)
2)HDMTX-CF(大剂量甲氨蝶呤-四氢叶酸) 每疗程MTX2～3g／m2，其中1／6量(不超过500mg／次)，在30～60min内快速静脉滴注，余量在12～24h内均匀滴注，在均匀滴注开始0．5～2h间鞘注三联药物1次。滴注MTX开始后第25～36小时(即输完后12h)用四氢叶酸钙解救(CF)，15mg／m2，每6小时1次，共8次。HDMTX-CF，每2周为一疗程，共3个疗程。
为减少HDMTX-CF治疗的毒性，必须做到：ALL缓解期，肝肾功能正常，以往未接受过头颅放疗，用药前、后3d口服碳酸氢钠每日1．5～3g，用药当天先静脉滴注5%碳酸氢钠5ml／kg，每日1次，共4d，为碱化尿液(尿PH≥7)，用药之日起每日水化，输入液体2000～3000ml／m2，共4d。
3)HDAra-c
CTX 每次750mg／m2 第1，15天 静脉滴注。
Ara-c1～2g／m2+5%GS250ml静脉滴注维持2～3h，q12h×4次，于第1，2天；15，16天；29，30天。
6-MP(或6-TG)每日75mg／m2，口服，第1～7天，15～21天。
鞘注 第8，22天。
一疗程为3次HDAra-c，每次用药前若白细胞计数＜3×109／L，则延长休疗时间，并可用GM-CSF，为缩短粒细胞减少的持续期。
原则上标危型急淋HDMTX，总疗程应用7次，高危型急淋HDMTX，应用10～11次。若在巩固期已用3次HDAra-c，以后HDMTX为每3个月1次，并从总疗程中减少3次HDMTX。
(4)早期强化治疗
强化方案1：
VPDL方案，其中除DNR为每周1次(第1，8天)或连用2d(第1～2天)，余均同诱导缓解中的VPDL方案。强化方案2：
Vm-26+Ara-c，于VPDL方案后予以此方案。
Vm-26 替尼泊苷(鬼臼噻吩苷)，160mg／m2，静滴，每周2次，共2周。
Ara-c 200～300mg／m2，静滴，每周2次，共2周。
(5)维持治疗和定期强化治疗
1)维持方案1 MTX+6-MP：
MTX(甲氨蝶呤) 20～40mg／m2，肌注(第1，8，15天)
6-MP(6-巯基嘌呤) 75mg／m2，口服(第1～21天)
2)维持方案2 VP：
VCR 1．5mg／m2，静注，每周1次，(第1天)。
Pred 40～60mg／m2，口服(第1～7天)。
6-MP+MTX3周，继后VP1周，每4周序贯一个轮回。
3)定期强化治疗
a．COAP方案
CTX VCR 第1天，剂量同上。
Ara-c 每日100mg／m2，分2次，肌注，第1～7天。
Pred 每日1mg／kg，口服，第1～7天。
b．VPDL方案和Vm-26+Ara-c方案同上。
c．HR-ALL方案 在每年第4个月用COAP作小强化，第1、7个月各用VPDL一次强化，第10个月用Vm-26+Ara-c作大强化治疗。SR-ALL，每年用VPDL或Vm-26+Ara-c强化一次，总治疗时间HR-ALL为3．5～4年，SR-ALL为3～3．5年。
(6)中枢神经系统白血病(CNSL)和睾丸白血病(TL)治疗
1)对CNSL患者先鞘注三联，第1周3次，第2、3周各2次，第4周1次，继后即用VPDL作全身强化，以预防由CSNL诱发的髓内复发，然后作头颅和脊髓照射各24Gy。此后鞘注为每8周1次，坚持至少4年治疗。
2)TL治疗，先采用放射治疗，双侧睾丸总剂量24～30Gy，同时予以VPDL和Vm-26+Ara-c作全身强化治疗，防髓内复发。
2．ANALL化疗方案
(1)诱导缓解
方案1 DA方案：
DNR(柔红霉素) 每日30～40mg／m2，静注，第1～3天。
Ara-c(阿糖胞苷) 每日100～200mg／m2，静滴或分2次肌注或皮下注射，第1～7天。
方案2 AA方案：
Adr多柔比星(阿霉素) 每日20～30mg／m2，静推或滴注，第1～3天。
Ara-c同DA方案。
方案3 HA方案：
H(高三尖杉或三尖杉酯碱) 每天4～6mg／m2，静滴，第1～7天或第1～9天。
Ara-c同DA方案。
方案4 HAA或HDA方案：
即在AA或DA方案基础上，再加用高三尖杉或三尖杉7～9d，主要用于难治性白血病。
用上述方案达到完全缓解后，为最大限度杀灭白血病细胞，应再用同样方案2个疗程。
(2)持续治疗
方案1 HDAra-c：
Ara-c 每次2g／m2，每次静滴2→3h，每12小时1次，连用3d。
方案2 HDAra-c+DNR或HDAra-c+Vp-16：
DNR 每日30～40mg／m2静滴，第1～2天。
Vp-16(竹叶乙甙) 每日100mg／m2，静滴，第1～3天。
Ara-c 同上。
HDAra-c方案每月1次重复3次，每3个月1次，重复2次，再6个月1次，共6次，在第4次至第6次HDAra-c间可交替应用HA、AA、DA等方案。不少学者认为，应用强烈化疗，总疗程1年即可。
或选用HA，DA，AA，COAP，EA(Vp-16每日100mg／m2静滴第1～3天Ara-c每日100～150mg／m2静滴或分2次肌注，第1～7天)方案，定期序贯治疗。由每月1次到每2个月1次再到每3个月1次，至持续完全缓解达2～2．5年停药观察。
或用下述方案序贯治疗：
第1～4疗程 DNR 每日40mg／m2，静滴，第1天。
Ara-c 每日200mg／m2，肌注或皮下注射，第1～5天。
6TG 每日100mg／m2，口服，第1～5天。
第5～7疗程DNR 每日30mg／m2，静滴，第1天。
5-FU 每日150mg／m2，静滴，第1～5天。
第8～11疗程Ara-c每日200mg／m2，肌注或皮下注射，第1～5天。
6-TG每日100mg／m2，口服，第1～5天。
对M5患者，鬼臼毒素类药物Vm-26，Vp-16效果较好，可与CTX联合运用、Vm-26或Vp-16每日100mg／m2静滴1～5d，CTX每日5～10mg／kg，静注1～5d。
(3)M3化疗 由于M3细胞表面具有全反式维甲酸受体(RAR)，故可用维甲酸每日20～30mg／m2或每日1～2mg／kg，分次口服，以诱导白血病细胞分化为正常粒系细胞，一般2～4周可达完全缓解，即后与其他急非淋一样治疗，进入巩固和持续治疗。
(4)中枢神经系统白血病预防 三联药物鞘注同急淋，诱导缓解期每2周1次，共4次，继后每2个月1次，共3次，再3～6个月1次，至终止治疗。
3．对症处理
(1)弥散性血管内凝血(DIC) M3，M5型易发生DIC，宜在化疗第1天同时应用低分子右旋糖酐每日10～15ml／kg，双嘧达莫(潘生丁)每日10mg／kg预防，临床可疑DIC时及时检查，补充凝血因子(新鲜血浆)及血小板外，必要时试用肝素每次0．5mg／kg，每6～12小时1次。
(2)发热及感染 肿瘤细胞死亡和严重贫血所致的发热一般在38℃左右，若发热伴中性粒细胞减少患者，在寻找感染病灶和病原菌的同时予以经验性抗生素，推荐第三代头孢菌素与氨基糖苷类抗生素联合运用。
(3)肿瘤溶解综合征 是由于死亡的肿瘤细胞其细胞内成分释放出来所致，主要表现为高尿酸血症、肾功能衰竭、高血钾、高磷酸血症和低钙血症，故在化疗开始时注意水化、碱化尿液、及应用别嘌呤醇，多数可预防肾功能衰竭的发生。
(4)白细胞瘀积 由于白血病细胞堵塞在血管内，使受累组织缺氧、出血、梗死。当急非淋患者外周血白细胞达200×109／L时，即可发生此现象。应尽早应用血细胞分离器或口服羟基脲，以除去高负荷的白血病细胞。
4．骨髓移植 高危急淋、急非淋白血病在第1次缓解后，若有HLA相合的供者，应考虑接受同种异体骨髓移植。若无供者，在第1次缓解后6个月做自身骨髓移植，经自身骨髓移植者再维持6个月到1年的治疗，则效果更佳。
5．急性白血病疗效标准
(1)完全缓解
1)临床表现 无贫血、出血、白血病细胞浸润表现。
2)血象 血红蛋白＞909／L，白细胞＞4×109／L，分类无幼稚细胞，血小板＞100×109／L。
3)骨髓象 原始+早幼(幼淋、早幼粒、幼单)＜5%，红细胞系和巨核系均正常。
(2)部分缓解 骨髓中原始+早幼(幼淋、早幼粒、幼单)＞5%，≤20%或临床，血象两项中有一项未达完全缓介标准。
(3)未缓解 临床、血象、骨髓象三项均未达到完全缓解标准。
(4)白血病复发 有下述三者之一者为复发。
1)骨髓象原始+早幼(或幼淋、幼单)＞5%，但≤20%，经有效抗白血病治疗1个疗程仍未达到骨髓完全缓解标准。
2)骨髓原始+早幼(或幼淋、幼单)＞20%。
3)有髓外白血病细胞浸润。