肝脏肿瘤的病理特点
出处：按学科分类—医药、卫生 科学技术文献出版社《肝胆胰外科疾病诊断标准》第29页（7821字）
如前所述，肝脏和肝内胆管肿瘤有近百种，其组织病理学和分子病理学特征及其预后也不一样。本节按良性、恶性和瘤样病变分类，扼要介绍肝胆系统中较为常见肿瘤的病理学特点和预后。
一、肝脏良性肿瘤
(一)肝腺瘤
详见本篇第六章第二节。
(二)肝海绵状血管瘤
详见本篇第六章第一节。
(三)肝婴儿血管内皮瘤
肝婴儿血管内皮瘤也称毛细血管瘤，是婴儿中最常见的肝良性血管性肿瘤，几乎都发生于1岁以下的婴幼儿。30%的患儿可同时伴有皮肤、淋巴结、脾脏、胃肠道、胸膜、前列腺、肺和骨的血管内皮瘤。55%的肿瘤为单发，瘤体直径0.5～15cm。45%的肿瘤为多发，数量为2～30个，累及肝脏两叶。肿瘤切面呈棕红色海绵状富含血液的毛细血管腔，发生坏死时可呈黄白色。肿瘤与周围肝组织分界不甚清晰，局部可有浸润。本瘤组织学分为两种类型，Ⅰ型最常见，肿瘤由密集增生的不规则薄壁毛细血管样腔隙组成，管腔衬覆单层肥胖或扁平内皮细胞，细胞形态较为一致，含有小至中等大小的细胞核及嗜酸性核仁，几乎无核分裂象。管腔内含有红细胞，常可以见到髓外造血，肿瘤的中央部分为大片纤维间质区；Ⅱ型肿瘤出现多形性内皮细胞，胞核不规则，深染。内皮细胞可为多层排列，甚至成簇状向腔内突起，该型侵袭性强，实际上为儿童肝血管肉瘤。据统计，凡确诊后得不到及时治疗者2/3可于数月内死亡，极少数肿瘤可恶变为肝血管肉瘤。
(四)肝血管平滑肌脂肪瘤(AML)
AML属于血管外周上皮样细胞肿瘤家系。患者年龄在30～52岁，平均年龄39岁，无明显性别差异，一般无特殊症状和体征，不少患者仅是在体检时被发现。肿瘤直径从小于1cm至36cm不等，大多为单结节，切面多呈灰白色、淡黄色或灰褐色，周边无明显包膜。
该瘤的基本病理特点是由血管、平滑肌细胞和成熟的脂肪组织等三种成分按不同比例组成。AML的肌细胞成分可有多种形态学变异：①上皮样细胞型，瘤细胞呈多边形，类似肝细胞，胞质富含糖原而透亮，嗜酸性颗粒在细胞中央聚成块状，核偏位；②中间细胞型，瘤细胞形态介于上皮样和梭形平滑肌瘤细胞之间，呈卵圆形或短梭形，疏松排列或呈漩涡状、交织束状或梁索样结构，细胞肥胖淡染，胞膜清晰，核圆形或椭圆形；③梭形细胞型，胞质淡染，其细长胞突互相平行排列，与血管壁有移行。此外，还可有嗜酸细胞型和多形细胞型。对61例肝血管平滑肌脂肪瘤的免疫组化特征的研究显示，全部AML对HMB45和SMA呈阳性反应。SMA在上皮样细胞弱阳性，而梭形细胞强阳性，呈胞质型或膜型；S—100蛋白多呈局灶性，主要见于成熟脂肪细胞；血管内皮细胞CD34染色，CD68灶性阳性。有报道100%的AML表达CD117，研究显示仅50%的表达CD117；HepPar1、CK18和CK19、AFP标记均阴性。
(五)肝畸胎瘤
肝畸胎瘤可能源自异位的原始生殖细胞，即由迷走并残留于肝内的原始胚胎细胞演变形成，起源于具有全能分化潜能的生殖细胞，具有向三个胚层分化并产生各种组织和器官的潜力。患者多见于1岁以下的婴幼儿，其中25%是在出生时即被发现，以女性为多，成年人亦可发生。肿瘤呈多囊性肿块，囊内可充填淡黄色油脂样物质。表面高低不平，软硬不一，多发或单发，可长成巨大肿块，甚至占据半肝。瘤组织内多见骨和软骨组织，少见毛发和牙齿等。镜下畸胎瘤由三种胚层组织成分构成。外胚层组织可见皮肤、毛发、皮脂腺、汗腺、神经组织等；中胚层组织可见骨、软骨、结缔组织；内胚层可见消化道上皮和呼吸道上皮等。有的病例可有肝组织的髓外造血，肝囊性畸胎瘤还可合并卵黄囊瘤和肝细胞癌，一旦明确诊断，应尽早手术切除，以防恶变。
二、肝脏恶性肿瘤
(一)肝细胞癌(HCC)
详见本篇第五章第一节。
(二)肝内胆管癌(ICC)
详见本篇第五章第一节。
(三)混合型肝癌
详见本篇第五章第一节。
(四)肝母细胞瘤
肝母细胞瘤为一种肝脏的胚胎性恶性肿瘤，占儿童肝原发性恶性肿瘤的50%～62%，2岁和5岁以下的患儿分别占70%和90%，平均年龄16个月，男女之比为2∶1。5%～96%的患儿血清AFP含量升高。肿瘤多位于肝右叶，以单个实性大肿块为主，占70%～80%，呈淡棕色、灰白色或深绿色等，切面为实性分叶状，或因出血坏死而局部囊性变，含有骨性间叶成分时质地坚硬并伴有钙化。肿瘤半数有纤维包膜，肝组织无肝硬化。
镜下可分为上皮型(56%)和上皮—间叶混合型(44%)。
1.上皮型
(1)胎儿型：最为常见，约占31%，瘤细胞犹如6～8周的胎肝细胞，瘤细胞圆形或立方形，小于正常肝细胞，核分裂象少见，排列成1～2层细胞厚的梁状。一些瘤细胞的胞质丰富嗜酸性，另一些细胞的胞质富含糖原或脂肪而透亮，相互交替排列成特征性的亮区和暗区结构。
(2)胚胎型：约占19%，瘤细胞分化更差，缺乏相互连接，因而通常排列成不规则索状、条带状、腺泡状、菊花团状。瘤细胞边界不清，胞质稀少，嗜碱性，核/质比例增大，核染色质粗，核仁明显，核分裂象多见。胚胎型和胎儿型常混合出现。
(3)粗梁型：约占3%，瘤细胞排列成10余层细胞厚度的梁索状，细胞形态可为胎儿型、胚胎型或HCC样，是HB分化较为成熟的表现。
(4)小细胞未分化型：占2%～10%，是HB中分化最差的一种组织类型。瘤细胞小圆形或卵圆形，因连接差而呈松散片状或巢状分布，胞质少，细胞边界不清，核分裂象多见，有黏液性纤维基质。瘤细胞Vimentin、a1—AT和CK18阳性，灶性S—100阳性，毛细胆管染色阳性。
2.上皮—间叶型 或称混合型，由数量不等的胎儿型或胚胎型上皮细胞成分与三个胚层的间叶成分混合出现，最常见的间叶成分是围绕瘤细胞沉积的骨样组织和灶性钙化。肝母细胞瘤的组织类型与预后有一定的关系，胎儿型及有骨样组织的混合型预后较好，胚胎型次之，小细胞未分化型预后最差。
(五)胆管囊腺癌
本病多由胆管囊腺瘤恶变而来，发生率较低，占肝脏恶性肿瘤的0.2%。女性多见。肿瘤多呈球形，直径小者仅2.5cm，多大于10cm，也有达25cm者。表面光滑，有纤维包膜。切面为多房囊性肿块，囊腔常含黏液状或胶冻状物。镜下囊壁衬覆内衬胆管型上皮，常呈管状乳头状结构，细胞立方形或柱状，胞质嗜酸性，胞核位于细胞基底部，核异型明显，细胞极性丧失，排列紊乱，有病理性核分裂象。癌细胞有肠上皮化生，黏液分泌明显，部分区域可出现鳞状细胞癌、腺鳞癌以及梭形细胞(假肉瘤)分化。
胆管囊腺癌经手术切除治疗的效果可能要好于肝内胆管癌。
(六)肝上皮样血管内皮细胞瘤(EHE)
患者发病年龄12～86岁，平均46.8岁，女性多见，90%的肿瘤为多发性，单结节病灶直径从1cm至12cm不等，多结节病灶直径从0.2cm至14cm不等，可布及全肝。切面瘤组织灰白色或棕黄色，质致密坚韧，周围肝组织一般无肝硬化。镜下病理学特点为：①瘤组织呈单细胞小灶性或细条索状结构；②瘤细胞具有上皮样或树突状细胞的形态，呈圆形或多角形，胞质丰富嗜酸性，以含有单细胞性血管腔为特征。这些肿瘤细胞可明确表达血管内皮标记CD31、CD34、Ⅷ因子和Ulex1。
肿瘤生长相对缓慢，生物学行为呈低度恶性，血管侵犯较少，肝外转移率低(约为27%)，预后好于肝血管肉瘤。EHE对放疗和化疗有一定抵抗性，在治疗上应首选手术切除，术后生存期可达到5～28年。
(七)肝血管肉瘤
以往称为“Kupffer细胞肉瘤”，现已明确肿瘤是源自血窦内皮细胞。本病好发于50岁左右的男性，男女之比为5∶1。肿瘤通常为多个结节，瘤体直径较大，多为4～20cm，边界不清，可累及整个肝脏。切面肿瘤组织呈灰白色，附黏液，伴出血、坏死、囊性变或纤维化、钙化。镜下肿瘤组织呈有瘤细胞衬覆的海绵状血管腔样。瘤细胞沿血窦、终末肝静脉和门静脉分支扩散。瘤细胞呈梭形或多形性，胞质略嗜酸性，核梭形，深染，异型；有的瘤细胞核大，多角形，多核，常见核分裂象；有的则为多核瘤巨细胞，瘤细胞大量增生可形成突向管腔的乳头。瘤细胞Vimentin、因子Ⅷ和CD34阳性。Desmin、AFP、CK和CEA阴性。
肝血管肉瘤呈相对放射抵抗性，手术法为切除配以化疗可提高患者的无病生存期。但总体上本瘤预后差，可发生远处转移，非手术患者多在确诊后半年内死亡，生存超过2年者不足3%。
(八)肝未分化胚胎性肉瘤(UES)
主要发生于儿童和青少年，50%见于6～10岁，90%小于21岁，成人亦可发生，女性多见。肿瘤多大于10cm，甚至可达30cm，质软，呈明胶状，灰白、灰黄或灰褐色，囊实性，多数有囊性退行性变、出血和坏死，囊腔直径大小不等，囊内含棕色凝胶样内容物，周边肝组织无肝硬化。镜下肿瘤组织呈分叶状，与正常肝组织之间隔以纤维性假包膜，瘤细胞无明显组织特征性分化，细胞多呈梭形，细胞丰富区与疏松区相间，部分呈卵圆形，细胞质较少、淡染，核较小，染色深、核仁不清，可见较多瘤巨细胞，核分裂象多见。有些区域呈束状及编织状，瘤组织内可见较多薄壁血管，间质多为黏液状或透明状，以细胞内和间质中分布小圆形嗜酸性小体为特点。肿瘤内有残存肝组织和胆管，肿瘤围绕胆管呈放射状生长，部分胆管上皮不典型增生。瘤细胞Vimentin阳性，Desmin、SMA、Actin、Myoglobin、CD34、α1—AT、CK18、CK19、和panCK灶性阳性。
肝未分化胚胎性肉瘤恶性程度高，生长迅速，常发生远处转移，以肺、腹膜和胸膜转移最常见，发现时多已不能切除，总的预后差，未治疗组中80%的患者存活时间短于1年。17%患者手术切除后可无瘤生存，手术结合术前和(或)术后化疗能改善该肿瘤的预后。
三、肝脏瘤样病变
(一)肝局灶性结节性增生(FNH)
详见本篇第六章第三节。
(二)肝腺瘤样增生
这里特指在肝硬化背景下发生的明显再生性结节。大体上肝腺瘤样增生常为单个结节，直径大于肝硬化结节，直径多为2～3cm，偶可达到5cm以上。结节色泽略灰白，境界清晰，可有完整的纤维组织包绕；有些则边界不清，倾向与肝硬化结节相互移行合并。镜下肝腺瘤样增生组织或肝细胞形态与周围肝硬化组织相似，部分肝细胞可呈不典型增生。肝腺瘤样增生周围的肝硬化组织因受挤压而形成细胞性边界或轮廓，也可有不完整或完整的纤细的纤维包膜形成，但无浸润性生长。CD34染色显示异性增生结节的微血管数量多于周围肝硬化组织。
根据异型程度可将肝腺瘤样增生分为低度异型(少或无恶变倾向)和高度型(具有高度恶变潜能)。对于仅能在显微镜下观察到的微小不典型增生病变，直径小于1mm，称为不典型增生灶。肝腺瘤样增生是肝细胞癌多中心起源的组织病理学基础，一旦明确诊断，应及早手术切除。
(三)肝囊肿
1.孤立性肝囊肿 通常称肝囊肿，占肝囊肿的95%以上。大体上肝囊肿为单房性，直径在数毫米至20cm以上，少数为多个囊肿。囊壁薄，内层光滑而有光泽，囊内液体多为清亮淡黄色或黏液。镜下囊壁内层衬覆单层矮立方上皮，外层为致密纤维组织。
2.多囊性肝病 为单基因遗传性疾病，根据遗传方式，又可以分为婴儿型常染色体隐性遗传性和成人型常染色体显性遗传性，两者均可伴发相应的婴儿型或成人型多囊肾病。多囊肝与多囊肾的关系较为密切，多囊肝中71.4%～93%可伴有多囊肾；多囊肾中5.5%～90%可伴有多囊肝。大体上病变多累及全肝或集中于肝脏的某一叶，表现为大小不等的水泡状囊肿。切面见囊壁极薄，囊腔呈多房性，内含有深褐色或清亮液体。镜下囊壁衬覆单层扁平或立方上皮。
(四)肝间叶性错构瘤
一般认为其发生与胚胎期胆管板发育异常有关，但该肿瘤出现染色体11和染色体19之间的平衡易位，与未分化(胚胎性)肉瘤相似、DNA流式细胞仪检测显示少数肿瘤为异倍体，有个别胚胎性肉瘤在该病的基础上或合并发生，表明该病具有不确定的恶性潜能。
临床上80%～85%的MH患者为2岁以下的新生儿或婴幼儿，其中60%为男性，偶见青年或老年人。大体上瘤体平均直径10cm，肿块单个，表面光滑，85%的肿瘤为囊性肿块，呈典型的多房性，囊壁光滑或粗糙，囊腔内含有清亮、淡黄色，暗红色或黏胶样液体。实性肿块通常无出血、坏死和钙化，囊肿边缘围绕灰黄色黏液组织和灰白色纤维束。肿块边缘境界清楚。镜下瘤组织由间叶组织、淋巴血管样囊腔、分支状扭曲胆管和肝细胞岛等上皮性成分混杂构成，表现为以水肿和黏液性的纤维结缔组织为背景，其中杂乱分布增生小血管、小胆管和肝细胞岛，并可见星状间叶细胞，有时还可见散在的髓外造血。
最近已有多例在肝间叶性错构瘤基础上发生未分化肉瘤的报道。这些情况提示对肝间叶性错构瘤应采取积极的局部根治性手术切除治疗。
(五)肝炎性假瘤
肝炎性假瘤也称为炎性肌纤维母细胞瘤，目前与免疫变态反应或病毒感染有关，但大部分病例找不到明确的病因或病原体。患者以男性为主，男女之比为2.5∶1，平均年龄45.7岁。大体上约80%为单结节，直径为1.0～7.0cm，平均2.9cm。切面灰白或灰黄色，质较硬，边界清楚，但无真性纤维包膜。镜下病变组织含有梭形的纤维母细胞、肌纤维母细胞、致密杂乱的纤维组织和多种炎细胞成分，包括浆细胞和嗜酸性粒细胞及泡沫样巨噬细胞等。
近年国外有数例肝炎性假瘤于手术切除后数年复发并演变为非霍奇金淋巴瘤或肉瘤，导致患者死亡的报道。经手术切除治疗预后良好。
(六)肝孤立性坏死结节
病因不明，绝大多数病灶内未能找到明确的病原菌存在。患者以中、老年男性为主，临床上无明显症状和体征，多在体检时经影像学检查发现。大体上结节多为单个，呈长椭圆形，以肝前叶，特别是肝右前叶发生为多，位置表浅，在Glisson包膜下，直径0.3～5cm，平均2.4cm。结节切面呈土黄色，质均匀，无出血坏死，常能见到小而表浅的液化腔。病灶边界清楚，可有纤细的纤维包膜。镜下病灶组织中央呈均匀一致、无一定形状结构的凝固性坏死，无实质性细胞存在，可有少量嗜酸性粒细胞浸润，外层为纤维组织、淋巴细胞以及增生小胆管构成的炎性纤维带。一般无需特殊治疗，手术切除后不复发。
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