六、乳腺癌的鉴别诊断
出处：按学科分类—医药、卫生 军事医学科学出版社《肿瘤病理鉴别诊断手册》第151页（18353字）
乳腺癌是妇女常见的恶性肿瘤及死因之一。在美国每年有10万新发病例和3万死亡病例。发病率以北美、北欧最高，南欧及拉丁美洲次之，亚、非洲最低。据统计，在我国的一些大城市，乳腺癌占妇女恶性肿瘤的第2位，就全国范围来说，占女性恶性肿瘤发病率的6．1%～17．4%。
乳腺癌发生的部位有一定的规律，外上象限占50%、内上象限占15%、外下象限占10%、内下象限占5%、中央(乳晕1cm以内)占17%，3%为弥漫性。
多中心癌在一组904例材料中占13．4%(121例)，其中原位癌占2／3，浸润性占1／3。小叶的多中心癌比导管多。如对全乳腺行X线和光镜检查时可发现更多的多中心癌。
双侧癌在有家族史和浸润性癌者发生率高，以小叶原位癌为多，达25%～50%。故认为一侧发现有浸润癌时应仔细检查对侧，如有可疑包块则应作细胞学检查或作活检。
(一)组织学分类
1．原位癌
(1)导管原位癌：导管原位癌有几种类型，其中的粉刺癌和乳头状癌是可以独立存在的形态类型，预后上也有不同，其他类型如实性、筛状、小乳头等则常混同出现。
①粉刺癌：粉刺癌可长得较大而易于触诊到，28%在5cm以上，33%在2～5cm之间。有一半以上位于乳腺中央部，20%为浸润癌，多中心发生者占32%，双侧发生占10%。
大体：呈成簇出现的厚壁导管结构，其间为正常间质。因挤压导管时切面上可见坏死物质像粉刺一样被挤出来而得名。如果管壁不增厚则大体不易看出。
组织学：实性生长的多形性癌细胞，核分裂多见，无结缔组织间质。坏死总可见到，成为诊断的重要征象。可以是大的中心坏死灶，也可以是单个瘤细胞坏死。坏死区常见粗大钙化灶，因而可在乳腺摄片中表现出来。在癌性导管中一般无肌上皮细胞，但如果出现也不能否定诊断。围绕癌导管常出现间质的向心性纤维化，常有轻至中度慢性炎细胞浸润。
一旦诊断粉刺癌后，应仔细寻找有无间质浸润，如有浸润时则要估计出浸润与原位各占多大比例。当导管内癌占25%或更多而其余为浸润癌时称为广泛性管内癌(extensive intraductal carcinoma)。浸润程度与肿瘤大小没有关系。在21%的粉刺癌可见到隐性浸润灶。实际上，粉刺癌的浸润率是比其他常见类型的乳腺癌为高，这就是为什么有的病例未见浸润而腋下淋巴结已有转移。其原因可能是粉刺癌是以推出方式浸润的，加之电镜下缺乏基底膜、癌周明显纤维化和间质异染现象(stromal metachromasia)。在实际工作中只有见到不规则间质浸润时才以浸润癌看待。
②原位乳头状癌：乳腺癌中乳头状癌很少见。
大体：包块界限清楚，可沿导管分支而达整个乳腺。当一个大导管腔内仅见到附壁癌结节时，称为囊内乳头状癌。
组织学：诊断应严格掌握标准，因为大多数乳腺的乳头状病变是良性的。乳头状癌患者年龄较大，肿瘤体积较大。癌细胞大小、形状一致(或呈圆、卵圆、梭型)，无肌上皮，核深染、核浆比率大，核分裂多见，无大汗腺化生，可出现筛状及小梁状结构，间质极少，邻近乳腺大致正常。上述各点单独不能作为良恶性的鉴别点，如间质多少的问题，虽然乳头状癌间质很少，但偶尔也可较多而不要误认为良性。另一现象是在乳头基底部出现散在大而浅的嗜酸性细胞，不要误认为是肌上皮细胞。
③其他少见类型：
．实性导管原位癌：腺腔被中等大癌细胞充满，细胞比粉刺癌为小，特点是大小一致，细胞膜界限清楚，胞浆透亮。
．筛状导管原位癌：腔内出现圆形规则的腔隙，在分布、大小、形状上腔隙越规则就越有可能是恶性。不要将此型误认为腺样囊性癌。
．小乳头型导管原位癌：上皮突入腺腔内，无结缔组织间质，乳头基底部可见腺腔，顶端有气球样扩张的细胞。
．粘附型导管原位癌：大腺腔的壁上有一、二层癌细胞附着，有单个癌细胞坏死，有时与粉刺癌同存。
Ⅴ．囊性高分泌型导管原位癌：囊腔形成，囊内充满分泌物，容易当作良性病变。
．小叶癌型导管原位癌：形态上容易当作小叶癌，即导管型癌呈小叶结构，有人认为是导管癌累及小叶，也有认为是小叶本身发生，也有认为是导管原位癌与小叶原位癌并存。
．印戒细胞导管原位癌。
Ⅷ．伴内分泌细胞分化的导管原位癌。
导管原位癌经一段时间可发展成浸润癌，但并不是所有病例都会发展成浸润癌。一组非粉刺癌的导管原位癌经3年随访后7／25例发展为浸润癌。在诊断导管原位癌后6个月行乳腺切除的标本中，浸润癌占6%～18%，而原位癌仍见于60%的病例。
(2)小叶原位癌：小叶原位癌发生于乳腺小叶，70%为多中心性，双侧者占30%～40%。多数见于乳头5cm内的外、内上象限。在活检诊断小叶原位癌后切除标本中仍有60%见有残留的小叶原位癌。
组织学：见小叶结构紊乱，癌细胞小至中等，一致、圆形核，无明显核深染。不典型性、多形性、核分裂、坏死等很少或缺乏。有时可见到核增大，粘附性差，核分裂，散在印戒样细胞，大汗腺化生，局灶坏死等。在邻近的末梢导管常有类似小叶的上皮增生，增生的上皮在表面的分泌上皮下形成连续的条索，称为壁内或Paget样改变，还可呈实性、筛状、小乳头样形式。这种病变虽然也可累及大的导管，但真正的Paget病未见于小叶原位癌。
在纤维腺瘤和硬化性腺病中也可见到小叶原位癌，其诊断标准是小叶内的细胞增生形成了实性巢，而非癌性小叶增生(无论有无不典型性)时腺体仍有腺腔，小叶呈中等大小。小叶原位癌需与导管原位癌鉴别，后者的上皮是导管型的，即细胞多形性明显，核不典型性明显，有小腔形成，并有坏死。
粘液染色对小叶原位癌诊断有帮助，2／3病例有阳性反应。免疫组化示角蛋白、EMA、乳脂球膜抗原(MFGMA)阳性，60%示S-100阳性。可有肌上皮残留，在基底膜上呈扁平状、垂直状，或与瘤细胞混在一起，此种混合时无肌上皮的形态特征，故不易辨认。基膜中有层粘连蛋白和Ⅳ型胶原。
小叶原位癌是不是一定发展成浸润癌一直是乳腺病理中有争论的问题，到目前意见仍不一致，初步的结论是：约25%～30%可发展成浸润癌，浸润癌可以是小叶型的，也可以是导管型的。小叶原位癌的大小、形态与浸润癌的发展无关，如果诊断小叶原位癌后，密切随诊即可。对有家族史的患者，有乳腺增生病者、恐癌症者和不能密切随诊者可行单纯乳腺切除。
2．浸润性癌 乳腺浸润性癌是指癌细胞穿破乳腺导管或腺泡的基底膜而侵入间质者。它占乳腺癌的85%以上。
(1)浸润性导管癌：浸润性导管癌占乳腺浸润癌的75%～80%，发病年龄以40～60岁为高峰。部位以外上象限最多(35%～50%)，其次为乳头周围区域(20%～30%)、外下象限、内下象限。
①经典的浸润性导管癌：这是乳腺癌的基本类型，其肿瘤大小、形状、硬度、边界等变化范围很大，主要取决于癌细胞主质与纤维性间质成分的多少和比例。
大体：界限不清、灰黄色、坚硬，切面有硬粒感，有放射状小梁，从癌实质向四周脂肪伸展而呈明显的星状或蟹足样。有时在主瘤灶和一定距离的子瘤之间有线状条索相连。也可出现坏死、出血、囊性变，尤其是当肿瘤较大时，肿瘤还可侵入皮肤、深部筋膜和胸肌。有时在切面上肿瘤内见白色条索，这不是坏死后改变而是导管周围弹力纤维增生所致，切开时如同切未成熟梨的感觉。
组织学：癌组织及癌细胞形态多样。从组织结构上看，有弥漫、条索、片块、巢状以及单个细胞浸润，腺管结构可有可无(这是乳腺癌不称腺癌而用浸润性导管癌的缘故)。癌细胞大小、形态无规律，总的来说比小叶癌的细胞大，核及核仁明显，核分裂多见，60%有坏死，还可见灶性鳞化、大汗腺化生、透明细胞变。间质多少不等，间质中细胞数也可多可少，甚至出现间质显着增生而癌组织难以找到的现象。90%可见弹力纤维增生，主要累及导管和血管(以静脉为主)周围(大体上呈白色条索的原因)。60%出现钙化，呈颗粒状或粗块状，偶见砂粒体。可有不同程度的单核性炎细胞浸润，主要分布在肿瘤与间质之间，肉芽肿很少见到。
根据组织结构，浸润性导管癌可分为以下几个亚型。
．单纯癌：其诊断标准是癌主质与间质数量大致相等。癌细胞呈小巢状或小片状、圆粒状、小管状等多种形式排列于间质纤维中，其中腺样结构占癌区域的一半以下。
．硬癌：癌主质少于间质。癌细胞大小形状不一，呈细条索或小腺腔状、小片块状，分散浸润在大量增生纤维间质中。间质纤维常有透明变性，甚至见到钙化和骨化。需鉴别的主要有导管内乳头状瘤和硬化性腺病。
导管内乳头状瘤出现乳头间质明显增生伴透明性变时易看作硬癌的癌细胞散在浸润，冰冻切片时尤为困难，此时应询问临床上肿瘤部位是否在大导管外，同时应了解肿瘤是否有囊壁，因为导管内乳头状瘤好发于大导管及输乳管而多位于乳晕下区域，而且肿瘤位于扩张扭曲管腔内，使导管壁呈囊状结构。如果冰冻切片诊断确有困难时，应待石蜡切片再定。
硬化性腺病中间质纤维增生伴透明性变、腺管增生、受压而呈假浸润现象。此时在冰冻切片及石蜡切片上都与硬癌鉴别困难。主要靠观察腺管是否规则及有无基底膜包绕，因为硬癌时管状结构不规则，甚至为单行排列的癌细胞，同时癌细胞有异型性、无基底膜包绕。
．腺癌：癌组织切片上有一半以上区域由腺管样结构组成。腺管结构不规则，腺上皮层次多、极向紊乱，缺乏基底膜。癌细胞核深染，核分裂多见，胞浆较丰富，可见分泌现象。
．不典型髓样癌：癌主质多于间质，癌细胞呈不规则片块，巢状，相互吻合，由少量间质纤维分隔，界限清楚，间质无淋巴细胞浸润。常与导管内癌并存。癌细胞较大，多形性明显，核分裂常见。
Ⅴ．混合性浸润性导管癌：在实际工作中，多数病例是两种形态以上的混合，单纯一种类型出现者少见。
近年文献中趋向不采用上述各亚型而统称为经典的浸润性导管癌，因为这几种亚型的临床表现、治疗和预后相似，但在病理组织学上认识这几种形态结构对于鉴别诊断还是有一定意义的。
浸润性导管癌可见于神经周围、淋巴管、血管，其发生率分别为28%、33%和5%。有时要判断是淋巴管癌栓还是人为造成的组织收缩后类似淋巴管癌栓有一定困难。一般来说，淋巴管癌栓有以下几个特点：①紧邻于癌旁组织中；②癌栓不是完全游离于管腔中而是与管壁相连；③管腔有内皮细胞；④有相应的血管伴行。必要时可行免疫组化证实有无内皮细胞被覆管腔。
经AB／PAS染色后发现47%无粘液，有少量粘液者占30%，中量者占12%，大量者占7%。有62%胞浆中出现糖原染色阳性，5%出现嗜银细胞。
电镜：癌细胞或多或少具有腺上皮分化的特征，如微绒毛、腔面的终末棒(terminal bar)、胞浆内的微绒毛腔。虽然不是乳腺特有但也是有意义的。以往曾认为有些导管癌是肌上皮来源，电镜未能证实。间质成分为纤维母细胞和肌纤维母细胞。
免疫组化：癌细胞主要表达低分子量角蛋白(8、18、19型)和EMA，当出现鳞化时则表达高分子量角蛋白。对有器官特异性的乳脂球膜抗原(MFGMA)呈阳性表达，乳清蛋白阳性率为70%，CEA为70%阳性，S-100为10%～45%阳性，故当腋下淋巴结转移癌表达S-100时则易误诊为转移性恶性黑色素瘤，应予注意。电镜观察有助于二者的鉴别。层粘连蛋白和Ⅳ型胶原在癌周呈不连续分布或缺乏，而导管内癌则是完整包绕的。当癌周间质增多时，Ⅳ型胶原量增多。无肌上皮细胞出现。少数癌可表达HCG、SP-1或其他胎盘蛋白、嗜铬粒蛋白、GCDFP-15或乳铁蛋白。癌细胞的凝集素和T、Tn抗原(MN血型抗原的前身)表达增多。
②低度恶性的浸润性导管癌：
．小管癌(tubular carcinoma)：又称分化好的癌或管状癌。小管癌较少见，仅占浸润性癌的1%～2%。平均发病年龄50岁。因小管癌切除后治愈率达95%～100%，尤其当肿瘤小于1cm时，故临床意义十分明显。10%可出现腋下淋巴结转移。
大体：呈坚硬的砂砾感的小结节，95%肿瘤小于2cm，多数小于1cm。
组织学：此癌似良性病变(如瘢痕、腺病)。由于腺体分化好，无坏死及核分裂，异型性不明显而不易诊断为癌。诊断的线索是腺管分化虽好，但上皮呈单层在间质中浸润性排列，无规律，常侵及周围的脂肪。腺管形状不规则而外形呈角，腺腔内有嗜碱性分泌物，胞浆顶部可有大汗腺样突起，缺乏肌上皮细胞及基底膜。在2／3病例中，癌内及癌周伴有典型的导管内癌，呈微乳头或筛状型。有时小管癌与其他类型浸润性癌并存，故一般认为其他成分须在25%以下才能列入小管癌范畴。
电镜：可见分化明显的腺管，但缺乏肌上皮细胞和基底膜。
鉴别诊断：诊断小管癌时应注意鉴别的病变较多，主要的有硬化性腺病、微腺腺病、放射状瘢痕、以腺管为主的浸润性导管癌、小管小叶癌、筛状癌。
与硬化性腺病鉴别时，主要依据硬化性腺病常有界限，结节状，其中导管呈分支和出芽状，腺管被增生的间质所挤压而腺腔闭塞，上皮有两层，细胞小，排列有方向性，常有基底膜包绕(也可没有)。而小管癌则界限不清、放射状分布、细胞单层、极向紊乱、无基底膜。两者的腺管都可以不规则，有缺口。
与微腺腺病鉴别在于微腺腺病是由无分支的圆形导管组成，管腔明显，由单层上皮被覆，故易当作小管癌，但缺乏放射状排列，管腔圆形，细胞小，扁平，核长梭形并与基底膜平行，基底膜完整，无管内癌并存。
与放射状瘢痕鉴别在于放射状瘢痕外观呈放射状而类似小管癌，但其中心有丰富的弱力纤维瘢痕，间质为致密的透明性变胶原，其中的导管上皮增生，为双层细胞，导管不会出现在脂肪内。
当浸润性导管癌以腺管为主时需与小管癌鉴别，前者不呈放射状结构，癌腺管呈分支状或出芽状，癌细胞大，核分裂多，核仁明显，核深染。但有时分化好的浸润性导管癌可与小管癌并存，而且2cm以下的分化好的浸润性导管癌预后与小管癌相似。
有时小叶癌可与小管癌并存，其中小管癌成分中核异型性比小叶癌明显。小管小叶癌的预后介于小管癌与小叶癌之间。
小管癌还需与筛状癌鉴别，两者可见到扩张的导管结构和较小的一致性癌细胞，但小管癌无筛状结构。偶尔两者可并存，但由于筛状癌预后同小管癌，故无预后意义上的差别。两者并存时以哪一种形态为主称哪一种癌。
．髓样癌：由于诊断标准掌握不一致，髓样癌的发生率差别较大，在2．5%～14．9%之间。以50岁以下妇女多见。
大体：肿瘤体积较大，多位于乳腺中央较深处，呈球形或结节状，周边界限清楚，无真包膜但有假包膜状，切开时阻力小、质软、剖面向外膨出，呈灰白色脑髓样。当有出血坏死时出现不同颜色，坏死液化后可呈囊状。
组织学：癌组织呈弥漫性，几乎没有腺管分化及导管内生长的表现，无粘液分泌。癌细胞大、多形，核大、核仁明显，核分裂多见(常有不典型核分裂)。细胞界限不清，呈合体或团块状而与生殖细胞肿瘤相似。具有特征性的是团块周边的癌细胞变长、紧密、胞浆嗜酸而似合体滋养叶细胞。还可出现梭形细胞、畸异瘤巨细胞。坏死广泛，但无钙化。癌组织周围明显的淋巴浆细胞浸润是髓样癌的另一特征，一般认为是机体对肿瘤的反应所致。淋巴细胞是以外周T细胞为主，浆细胞以IgA分泌型为主。有的肿瘤细胞内也有IgA分泌成分。
电镜：髓样癌细胞无特殊之处。免疫组化与浸润性导管癌相似，仅S-100阳性率高一些。
腋下淋巴结转移常见，预后比经典的浸润性导管癌为好，10年生存率可达84%(浸润性导管癌为63%)，小于3cm的肿瘤预后更佳，即使有淋巴结转移预后亦好。
文献上常出现不典型髓样癌这一名称，但其明确的定义尚不清楚。一般认为在出现合体性癌组织生长的前提下具备以下任何一条时可称为不典型髓样癌：①癌团周边呈浸润状而不是清楚分界；②散在淋巴细胞、浆细胞浸润；③癌细胞异型性不如髓样癌明显；④见到明确的原位癌结构；⑤伴有浸润性导管癌的其他类型。不典型髓样癌预后比浸润性导管癌为好，但实际工作中有时可将细胞成分丰富的乳腺浸润性癌误诊为髓样癌或不典型髓样癌，但其预后要差得多，因此要慎用不典型髓样癌的诊断。
鉴别诊断：髓样癌的鉴别诊断主要有大细胞淋巴瘤、浸润性导管癌、大细胞未分化癌。淋巴瘤无间质，细胞不呈合体性。浸润性导管癌可见导管结构，生长方式是浸润性而不是大团块状，癌细胞不呈合体性巢，LCA(+)。大细胞未分化癌缺乏淋巴细胞、浆细胞浸润，无主间质的明显分界。
．粘液癌：也称粘液样癌、胶样癌、胶冻样癌。以停经后妇女多见。如在粘液癌的组织结构中混有导管癌、小叶癌或印戒细胞癌的成分，就不能诊断为粘液癌，应称粘液导管癌或粘液小叶癌，因为这些混合性成分预后比纯粘液癌差。要多做切片明确是纯粘液癌成分才能肯定诊断。
大体：界限清楚，触之有捻发音，这是由于大量胶样物被纤细纤维分隔之故。
组织学：特征性表现为粘液湖中漂浮着小簇瘤细胞，细胞簇可实性，也可呈腺管状。粘液位于细胞外，可呈酸性或中性。有时几乎所有切片都很难找到上皮性细胞簇。一般见不到原位生长的结构。粘液癌中约1／4有内分泌细胞，嗜银染色阳性。
电镜：见有致密核心的神经分泌颗粒，因而使粘液癌与类癌之间的联系引起了重视。
纯粘液癌的转移率很低，仅2%～4%。当肿瘤直径小于3cm时，近期预后很好，但有12年后仍死于肿瘤的报道，故要长期随诊。粘液癌伴内分泌分化者预后无改变。
一般认为，粘液癌是浸润性癌的一种，但有人认为粘液癌是导管原位癌的一种特殊形式，是由于粘液将上皮与间质分离开来所致，其理由是大量粘液呈“浸润”状而并不是癌细胞浸润于间质。由此可解释为什么粘液癌预后好，以及为什么所有的粘液是细胞外的。
鉴别诊断：与乳腺的粘液潴留样肿物进行鉴别是很必要的。在乳腺良性病变中有时也会出现丰富的粘液分泌，故并不是所有含上皮团的粘液湖样结节都是粘液癌。有一种粘液潴留性囊肿，粘液可破入间质，有人将这些富于粘液者称之为粘液囊肿样肿物(mucocele-like tumors)，其鉴别点在于从上皮簇的形态上找线索，粘液癌的上皮簇细胞有一定的异型性。
与印戒细胞癌的鉴别在于印戒细胞癌来自小叶，故常与小叶癌并存，在约一半的印戒细胞癌中见到小叶原位癌。再则，印戒细胞癌没有粘液湖上漂浮的上皮簇现象。
．筛状癌：浸润性筛状癌较少见，与小管癌相关，预后良好。组织形态上与筛状结构的导管内癌一致，不同点在于见到间质浸润。由于筛状癌常与小叶癌并存，故诊断时主要视切片上以哪一种成分为主而定。认识筛状癌的意义在于不要把所有筛状结构都看作导管内癌。
Ⅴ．分泌癌(secretory carcinoma)：很少见，不到浸润癌的10%，主要发生于儿童及青少年，故又称幼年性癌，也可见于成人。
大体：界限清楚、较小。
组织学：肿瘤周边呈外压性，中心区域有明显透明性变及纤维条索间质。癌细胞胞浆丰富、颗粒状，形成小管和腺泡结构，局部有乳头形成，腺腔内充满PAS阳性物质。有时胞浆空似肾上腺细胞。核仁可明显，但核分裂少见。
电镜：瘤细胞内含有大量有膜包绕的分泌小泡。此癌转移少见。预后极好，5年存活率达100%，行局部切除即可。应注意与富于脂质细胞癌、粘液癌和印戒细胞癌鉴别。富于脂质细胞癌虽然胞浆空，但PAS阴性，细胞异型性明显。
．汗腺和涎腺型癌：在乳腺癌中有少数病例见到与汗腺和涎腺发生的癌相同的组织形态，因为乳腺和汗腺是同源性组织。主要有腺样囊性癌、粘液表皮样癌、富于糖原癌和大汗腺癌。后两者另节讨论。
a．腺样囊性癌：此癌少见，多位于乳晕下方，较局限，呈单个结节。
大体：中等硬度，切面灰白或灰红，可见囊腔，大囊腔可达1．5cm，含粘液状暗红色液体。
组织学：与汗腺和涎腺的腺样囊性癌相同。结构上有两种腺腔；一种似真腺腔，另一种是围绕基底膜样物质的圆柱状结构。瘤细胞也是主要呈两种形态：一种是腺上皮细胞，呈立方状或柱状，排列成腺管样结构，胞浆丰富呈细颗粒状，核大深染，另一种呈肌上皮细胞样，大小一致，呈卵圆或梭形，胞浆少，较空，核深染，排列成不规则巢状，巢内有大小不等的筛孔状囊腔，部分囊腔有明显的肌上皮细胞被覆。瘤细胞还可呈小叶状、条索状或实性团块。间质为致密的纤维。可出现透明性变。
鉴别诊断：应该注意鉴别的有筛状型导管内癌和筛状癌。筛状结构的导管内癌细胞有极向，腔内粘液PAS阳性，常有坏死，而腺样囊性癌腔内PAS阴性粘液而Alcian蓝阳性。腺样囊性癌预后较好。与筛状癌的鉴别有时很困难，有的文献将两者并为一类，因两者预后相似，故鉴别的临床意义不大。主要鉴别点在于腺样囊性癌见到癌细胞围绕着PAS阳性的基底膜样物呈圆柱状结构。
b．粘液表皮样癌：此癌少见，主要发生于老年妇女，临床经过缓慢。肿瘤多位于乳腺深处，局部切除易复发。
大体：质硬或囊性，囊内含半透明或粘液性液。组织学形态与涎腺者相同。
．浸润性乳头状癌：乳腺的乳头状癌大多数是导管内癌，当发生浸润时也可呈乳头状，即使为浸润性乳头状癌，其预后亦很好。多见于绝经后妇女。此癌的诊断困难不在于发现乳头状结构，而是要证实有无浸润，因为有的病例是内乳头状癌呈外压性假浸润表现。
③少见类型浸润性导管癌：
．化生性癌：所谓化生性癌，至少有以下三个含义：一是指癌与肉瘤成分并存，即癌肉瘤；二是指仅上皮成分类型不同的癌而言，如鳞癌；三是指大汗腺癌，也作为化生性癌的一种类型。因此，仅用化生性癌名称容易引起混乱，而应具体明确是哪一种类型的癌才有意义。
a．大汗腺癌：较少见，占乳腺癌的1%以下，预后较好一些，10年存活率达40%。
大体：多在2cm以上，切面灰红色，偶见豆渣样坏死物。
组织学：可全部或大部为大汗腺型癌细胞组成，胞浆嗜酸丰富、颗粒状，其中可见PAS强阳性颗粒，呈嗜酸性或黄褐色。核空、核仁明显，有时呈顶浆突起。癌细胞呈柱状排列，构成不规则腺管状、腺泡状、乳头状。其细胞腔面的顶浆突起以往认为是顶浆分泌的形式，但从超微结构上发现只是细胞一种形态，并不意味着分泌。
电镜：主要见胞浆内大量线粒体(有异常嵴)，不等量的有膜包绕的泡状和均匀致密的嗜锇核心结构。免疫组化示GCDFP-15阳性。
由于乳腺良性病变中常见大汗腺化生，而且可有细胞异型性，故大汗腺的诊断主要靠组织结构的异常。乳腺癌中有10%可出现大汗腺化生，故仅见到灶性大汗腺化生不能诊断大汗腺癌。虽然大汗腺癌是属于浸润性导管癌，但在小叶癌中也可见到大汗腺化生。
b．鳞癌：乳腺鳞癌很少见。由皮肤发生的鳞癌与分叶状间质肉瘤中见到的鳞癌的成分也不包括在鳞癌内。
大体：鳞癌与一般乳腺癌没有什么不同，仅有时在鳞癌中央有含角化物的大囊腔出现。
组织学：多见到导管癌鳞化的图像，故将鳞癌列入化生性癌之中。当鳞癌分化差时并呈梭形细胞癌图像，往往与分化好的鳞癌同存，这与呼吸道及上消化道常见的鳞状和梭形细胞组成的鳞癌相似。腋下淋巴结转移少见。
在鳞癌中还有两种特殊类型：一种称为棘细胞溶解性鳞癌，癌细胞失去粘附性，出现假腺管和假血管样结构，此时容易误诊为其他肿瘤；另一种称为腺鳞癌，即鳞癌与腺癌并存，不要与粘液表皮样癌混同。
鳞癌的预后由于病例不多，尚未得出结论，一般认为与浸润性导管癌相似，而棘细胞溶解性鳞癌预后较差，腺鳞癌则好一些。
c．梭形细胞癌：乳腺真性梭形细胞肉瘤十分罕见，故在梭形细胞瘤中主要是分化差的梭形细胞癌。生物学行为上看，梭形细胞癌可转移至腋下淋巴结，而真正的肉瘤几乎无淋巴结转移。从临床处理上进行鉴别的意义在于癌与肉瘤的治疗方案不同。
d．伴有肉瘤成分的癌：在乳腺癌中罕见，癌组织中并存了肉瘤成分。已报道的有纤维肉瘤、恶性纤维组织细胞瘤、软骨肉瘤、骨肉瘤、横纹肌肉瘤以及上述肉瘤的混合出现。有时可见到从癌到肉瘤成分的过渡，因而归在化生性癌的范畴。免疫组化可示肉瘤成分表达波形蛋白和其他间叶成分的抗原，偶尔也表达上皮性抗原。
e．伴有破骨细胞样巨细胞的癌：偶见乳腺癌出现典型的浸润性导管癌伴有破骨细胞样巨细胞成分。如同时有其他肉瘤成分时则列入伴肉瘤成分癌中，当巨细胞成分为良性表现时，则当作一种特殊类型看待。这种巨细胞成分证明是组织细胞来源，是细胞融合所致。
．富于脂质癌：此癌占乳腺癌的1%～1．7%，发病年龄50岁左右。临床肿物边界不清，中等硬，往往与皮肤粘连。
大体：肿物无包膜，质坚实，切面黄白色。
组织学：由三种细胞组成：一是组织细胞样细胞，胞浆大而空，或泡沫状，内含中性脂肪，PAS阴性，油红O染色阳性。细胞聚集呈团块，条索状，有时见扩张导管内有多层泡沫状细胞，中央区可出现坏死，犹如粉刺癌结构。二是皮脂腺样细胞，核多形性明显；三是大汗腺样细胞。电镜见富于脂质癌细胞线粒体内有针样结晶体出现。腋下淋巴结转移多见，约半数患者2年内死亡。
．富于糖原癌：又称透明细胞癌。癌细胞胞浆丰富、透亮。电镜证实胞浆中富于糖原，故呈透明状。虽推测是肌上皮来源但未获得证实。预后并不比浸润性导管癌好。
．伴神经内分泌分化的癌：近年来关于乳腺类癌的问题争论很大。首先是在许多类型的乳腺癌内发现嗜银细胞，其次乳腺也发生了明确的原发性类癌，再者电镜下在类癌和非类癌的乳腺癌细胞中见到了致密核心颗粒。因此乳腺类癌就出现了典型的类癌和其他癌伴神经内分泌分化的两个范畴。
从乳腺癌上皮成分中出现内分泌细胞，可局部也可广泛，这种癌与一般的导管型癌在生物学行为及预后上相似，故无临床区分的意义。因此有人称之为伴神经内分泌分化的浸润性导管癌，占乳腺癌的5%。常见的有神经内分泌分化的癌，有粘液癌、导管癌、导管内癌。典型的乳腺类癌仅有个别病例的报道。
④特殊扩散方式的癌：从癌细胞扩散方式上来看，乳腺癌中有两种较特殊的癌。
．炎性癌：又称急性乳癌、癌性乳腺炎，占乳腺癌的1%～4%，表现为整个乳腺发红、发热、皮肤广泛水肿，故与乳腺炎相似。
病理上表现为真皮淋巴管内广泛出现未分化癌细胞，引起相应部位真皮淋巴管的渗透而导致“炎症”的临床表现。但这种解释并不一定正确，因为有的病例临床表现为炎性癌而病理上并无真皮淋巴管浸润，反之，在有的病例真皮淋巴管广泛癌浸润时而临床上无炎性癌表现(称为隐性炎性癌)。
从预后上说，不管临床有无炎性癌的表现，真皮淋巴管的弥漫浸润者预后不良。手术切除前需行皮肤活检。对于炎性癌的治疗，目前意见尚不一致，采用综合疗法或单一疗法，疗效皆不佳。
．Paget病：Paget病是以乳头部的结痂性改变为主，几乎所有病例均见乳头下导管内原位癌，可伴或不伴浸润性癌。治疗方案的选择和预后主要取决于导管内癌与浸润癌的情况，以及有无腋下淋巴结转移，而不是取决于乳头部的病变。
临床上出现乳头的渗出性湿疹样病变多先开始于乳头中央，然后累及乳晕及周围表皮，很少超过几厘米范围。
组织学：表皮内出现透亮的大细胞，以基底部为主，也可达生发层，可单个出现也可成簇，还可形成小腺管结构。偶尔可见癌细胞胞浆内有黑色素颗粒，故易误认为恶性黑色素瘤。这些黑色素颗粒可能由附近的黑色素细胞的突起传递而来。乳头下的肿瘤几乎都是导管癌结构。细胞与表皮内者相似。如果多做切片，大多数病例可见导管癌与表皮内癌相连续。在个别病例，乳头下的癌肿可距乳头表皮2cm以上。
粘液染色可以阳性也可以阴性，而乳腺外的Paget病粘液染色均为阳性。电镜下癌细胞可见微绒毛以及腺上皮分化的其他特征。免疫组化EMA、CEA、MFGMA和LMW-角蛋白阳性，半数病例GCDFP-15阳性，而S-100阴性。
鉴别诊断：乳腺Paget病主要应与Bowen病和恶性黑色素瘤鉴别，两者都可累及乳头。但从实践经验看，如果在乳头见到表皮的大空细胞的癌几乎都是Paget病。
(2)浸润性小叶癌：凡是小叶原位癌的癌细胞突破了基底膜向间质浸润性生长的即为浸润性小叶癌。多见于绝经期后的老年妇女，在对小叶原位癌随诊后的一组报道中有22%～35%发展成小叶浸润癌。浸润性小叶癌占乳腺浸润性癌的5%～10%。
大体：肿瘤往往边界不清、质坚硬，切面灰白色。
组织学：可分经典型、少见类型及印戒细胞癌。
①经典型浸润性小叶癌：经典的浸润性小叶癌表现为单个癌细胞呈线状浸润于致密纤维间质中，有时围绕腺管呈靶状排列，癌细胞较小，大小一致，核大小亦较一致，胞浆很少，核仁不明显，核分裂少。周围常见到小叶原位癌。一般见不到腺管分化。
目前公认的浸润性小叶癌的诊断标准是即使找不到小叶原位癌而组织结构和细胞有上述特征也可以诊断。反之，如果小叶原位癌伴有浸润性癌，不一定就是浸润性小叶癌，而要从组织结构和细胞特征上来判断。
鉴别诊断：需鉴别的主要是浸润性导管癌、反应性组织细胞、恶性淋巴瘤及硬化性腺病。
与浸润性导管癌的鉴别在于浸润性小叶癌的癌细胞小，大小一致，癌细胞间缺乏粘附性。但当浸润性导管癌分化差时丧失了形成腺管和癌巢的趋势而变成单行浸润的小细胞时，易混淆为浸润性小叶癌。但如仔细观察核大小是否一致、核仁是否明显、结构是否典型，鉴别还是不难的，如果两者鉴别困难时，可采用混合性癌的名称，即导管和小叶混合癌。从文献中浸润性小叶癌的比率从0．7%到20%的悬殊差距可以看出，诊断浸润性小叶癌的标准是难掌握的。
与反应性组织细胞和其他炎细胞的鉴别在于浸润性小叶癌的间质多、癌细胞散在。癌细胞核小等因素易误认为是反应性炎细胞，尤其是误为组织细胞。要抓住浸润性小叶癌细胞呈单行排列的特点。
与恶性淋巴瘤的鉴别也会遇到，当浸润性小叶癌转移到腋下淋巴结和其他部位，如眼睑时，很容易当作淋巴瘤；当癌细胞稍大时则当作大细胞淋巴瘤；当癌细胞似组织细胞时易当作恶性组织细胞瘤。免疫组化可作鉴别。
与硬化性腺病的鉴别主要是当小叶原位癌伴硬化性腺病时，很像经典的浸润性小叶癌。鉴别点在于原位癌与硬化性腺病有一定的距离，而不是从原位癌直接浸润到硬化间质中去的。
②其他类型的浸润性小叶癌：浸润性小叶癌除经典的类型外，还有一些特殊类型，主要有腺泡型、实型、小管小叶型、组织细胞样型。以往是将这些类型放在浸润性导管癌范畴内的。这些类型中共同特点是细胞的一致性。腺泡型是指癌细胞形成圆形的腺泡状，实型即癌细胞形成实性巢或小梁状，小管小叶型是指出现了导管癌的并存，组织细胞样型是指癌细胞类似组织细胞。
③印戒细胞癌：当乳腺癌中大部分癌细胞出现胞浆内粘液积聚而呈印戒状时称印戒细胞癌，把印戒细胞癌与粘液癌加以明确区分是十分必要的，因为两者预后差别很大。有时两者可共存。印戒细胞癌的细胞大小较一致、分散，细胞较小，与浸润性小叶癌的细胞特征相似，有时与浸润性小叶癌共存。另外，在原位及浸润性小叶癌中常见散在印戒细胞癌。为此，大多数印戒细胞癌可作为浸润性小叶癌的一种亚型。但也有少数印戒细胞癌与导管癌有关。
(3)导管小叶混合性癌：由明确的浸润性小叶癌和明确的浸润性导管癌成分共同组成的癌可以见到，但很少。这种混合性癌应与一个乳腺内同时发生的两个癌呈不同组织学类型者区别开来。
(4)不能分类的癌：所有不能明确其组织学类型，即不能归入上述各类型癌中的任何类型时，称为不能分类的癌，占乳腺癌的3%～4%。
(二)乳腺癌与激素受体
乳腺癌中的雌激素和黄体酮受体可通过生化方法或免疫组化方法检测，生化方法及理想的免疫组化染色均以新鲜组织为好，但近来已能采用福尔马林固定的石蜡切片组织进行。生化方法与免疫组化方法检测的结果是一致的。免疫组化的优点还在于当组织很小或纤维间质成分多于肿瘤主质成分时仍可得到明确的结果。
对于乳腺癌的组织类型与激素受体蛋白阳性之间未见很明确的内在规律，导管型和小叶型癌未见很大的不同，只是髓样癌及导管内癌的粉刺型常阴性，而粘液癌的阳性率高。总的来看，绝经前妇女肿瘤中的雌激素受体的浓度低于绝经后妇女。与雌激素受体阳性表达有关的因素主要是低度组织学分级、细胞核异型性明显、无坏死、弹力纤维多以及老年患者。
(三)乳腺癌的扩散与转移
乳腺癌的扩散有直接浸润，淋巴道及血管转移。有的在就诊时已有转移，而有的则是在治疗后数月、数年甚至数十年才发生转移。
1．直接浸润 乳腺癌的直接浸润见于乳腺实质、乳头、皮肤、筋膜、胸肌以及胸壁的其他结构。通过对2cm以下乳腺癌行局部切除后再行乳腺根治术的标本进行癌周边组织的镜下研究后发现，在小于1cm瘤块的18例中残留的浸润性癌为11%，残余原位癌为22%。对瘤块切除标本进行镜下判断是否彻底对于目前推行的保守性手术切除方法显得更为重要。再一点重要的是乳头的浸润，因为保留乳房的局部肿瘤切除是不切除乳头的。已有研究表明浸润性癌中有23%～31%已有乳头受累，尤其是当癌肿在乳头周2．5cm以内者。
乳腺切除术后在切口处及切口附近出现表浅的结节，常是复发的表现，也是全身转移的局部表现。但由于切口处易出现异物性肉芽肿以及感染性病灶，故应常规取活检以明确其性质。
2．淋巴结转移 最多见部位是腋窝，其次是锁骨上和内乳动脉区。腋窝淋巴结转移率为40%～50%，再按胸小肌附着处的关系分为：低或近组、中组、高或远三组。大体标本上仔细分离上述各组很重要。如果用组织溶解的方法去寻找淋巴结，会发现更多的数目，但一般不采用这种费时费力的方法。如果每个淋巴结都进行连续切片检查，其转移的阳性率会增加20%以上，但对预后意义不大。
第二个主要的淋巴结引流区为内乳淋巴链，位于肋间隙的前端，与胸内动脉并行，转移率达22%，当肿瘤位乳腺外半侧而且腋窝淋巴结无转移时，内乳淋巴链转移则很少，不到1%。如果肿瘤位于乳腺内侧而腋窝淋巴结无转移时，内乳淋巴链受累达20%。当肿瘤位于乳腺外侧而腋窝淋巴结有转移时，内乳淋巴链30%有转移。当肿瘤位于乳腺内侧，腋窝淋巴结有转移时，内乳淋巴链转移达50%。
锁骨上淋巴结转移在有腋窝淋巴结转移时达20%，而在无腋下淋巴结转移时几乎为零。
3．远处转移 乳腺癌的远处转移多见于骨、肺、胸膜、肝、肾上腺以及中枢神经系统。浸润性小叶癌(包括印戒细胞癌)好转移到腹腔，尤其是胃肠道和浆膜表面。乳腺癌转移还有一个好发部位是脑膜，已有30例以上的报道。
4．隐匿性乳腺癌 有时临床上遇到的患者，其腋窝淋巴结内见到转移癌而临床及影像学检查在乳腺内不能找到原发灶，身体其他部位也无肿瘤发现，约90%的这类病例诊断为乳腺癌转移或恶性黑色素瘤转移。近来，由于免疫组化及电镜等方法的应用，要鉴别乳腺癌和黑色素瘤已不困难，只是S-100阳性不能只想到黑色素瘤，因为乳腺癌也可以阳性，应作HMB45免疫组化染色，如果证实淋巴结转移的不是恶性黑色素瘤，而且形态上符合乳腺癌，应作同侧乳腺切除，即使没有检查到肿块。由于原发灶可以很小，故需仔细检查，大多数可以发现癌灶(23／34)。2／3以上病例的肿瘤小于2cm。乳腺内有无癌，对存活率无影响。
(四)预后
总的来说目前乳腺癌的5年存活率约为60%。影响预后的因素很多，如年龄、妊娠、肿瘤大小、组织学类型、淋巴结转移、浸润、间质反应和激素受体等。患者就诊时在50岁以下者预后好，50岁以上预后变差，老年妇女更差。但小于35岁者预后与老年者相似。在妊娠和哺乳期的乳腺癌预后差，5年存活率仅15%～35%。原位癌行乳腺切除后治愈率达100%。有原位及浸润共存的导管型癌，预后则与浸润部分的类型及淋巴结转移有关。有一点应注意的是导管内癌的粉刺型虽未见到浸润，但可有转移。乳腺癌浸润表面皮肤及乳头者预后差。肿瘤大小与有无转移及预后有关。微小乳腺癌有两个含义：一是指所有的原位癌，不管其范围多大；二是指1cm以下浸润癌。对一组111例1cm以下的浸润癌、无淋巴结转移者行改良根治术后随访10年，75%无瘤存活，4%有复发癌存活，6%死于乳腺癌，15%死于其他疾病。浸润性导管癌类型中预后好的有小管癌、筛状癌、髓样癌、纯粘液癌、乳头状癌、腺样囊性癌和幼年性癌。小叶癌中预后差的是印戒细胞癌。炎性癌预后不佳。过去曾认为鳞癌，包括其他化生性癌，比经典导管癌预后差，但现在认为并不差。组织学分级主要取决于腺管形成程度和细胞异型性，两者都与预后有关，其中以核异型性预后意义更大。肿瘤的周边呈外推性生长者比浸润性预后好，不仅适用于髓样癌，其他类型者也是肿瘤周界清楚者预后好。在癌周缺乏炎症反应者淋巴结转移少，预后好，但此条不适用于髓样癌。肿瘤有坏死者淋巴结转移多、预后差，常见于组织学分级较高者。雌激素受体阳性者预后较好。淋巴结转移是最重要的预后指标之一。不仅与淋巴结转移的有无关系密切，而且与淋巴结转移的组别也有关(即低、中、高组)，还与淋巴结转移的数目(4个以上及4个以下)、转移肿瘤的量、淋巴结外有无扩散以及输出淋巴管内有无癌组织等诸因素有关。在一般淋巴结常规切片上无转移而行连续切片发现有微小转移灶的患者，预后与无淋巴结转移者相似。从预后意义上说，淋巴结转移分为阴性，1～3个转移，4个以上转移三个组别是有价值的。腋窝淋巴结反应性增生的类型(淋巴细胞、组织细胞)是代表着宿主对肿瘤的反应情况，是与预后有关，但这一点仍有争论。